反流性食管炎的研究进展——模型构建与发病机制

林晓冬,韩　娟(综述),程艳玲(审校)

(1.山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室，济南250101； 2.山东大学药学院，济南 250012； 3.山东省立医院心胸外科，济南250101)



反流性食管炎的研究进展——模型构建与发病机制

林晓冬1,2△※,韩娟3(综述),程艳玲1(审校)

(1.山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室，济南250101； 2.山东大学药学院，济南 250012； 3.山东省立医院心胸外科，济南250101)

摘要：反流性食管炎(RE)是临床常见的食管黏膜炎性病变，其与食管下括约肌功能失调，胃液或混合肠液反流刺激等原因密切相关。但至今RE的机制尚不明确，其发生可能由免疫因子介导，与氧化应激、化学损伤有关；其发展可能由Wnt/β联蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶/丝-苏氨酸蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶等信号通路调控。RE的发病机制研究，为RE模型评价、新药筛选以及临床治疗提供实践参考和理论依据。

关键词:反流性食管炎；模型研究；细胞因子；信号通路；机制

反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)是临床常见的上消化道疾病，是由食管下括约肌功能失调，胃液或混合肠液反流刺激等原因引起的食管黏膜炎性病变。抑酸疗法是目前临床治疗RE的主要方法，胃酸抑制剂在食管炎愈合和症状减轻方面有良好的疗效，但是仍有部分患者的症状得不到明显改善，病情持续发展。特别是近年来，由于工作、学业等压力增大和不良生活习惯等诸多不利因素的影响，RE发病率有增高趋势[1]。RE动物模型研究是消化系统药物临床前研究的重要部分，RE发病机制一直是医学理论和实践研究关注的热点，现就RE模型构建方法与发病机制予以综述。

1RE模型的构建方法

大鼠较犬、猪等实验动物具有饲养成本低、操作方便、实验条件易于控制等优点，因此大鼠RE动物模型在基础研究和新药评价中得到广泛应用。大鼠RE模型的建立方法主要可分为手术造模和非手术造模，手术造模法较为常见。手术造模法可分为贲门肌切开伴消化道结扎术和消化道重构吻合术二类。

1.1贲门肌切开伴消化道结扎术贲门肌切开伴消化道结扎术是制备RE动物模型的最常用方法。大鼠经麻醉、固定、消毒后，取剑突下腹部正中切口，自贲门起，沿贲门肌纵行分离，长度约1 cm，深度至黏膜层，用手术线缝扎幽门或其他胃肠消化道，以利于胃液向食管反流。

1.1.1贲门肌切开术+幽门结扎术该方法具有手术快捷简便、模型成功率高的特点，形成的模型能较好地模拟胃食管反流病幽门梗阻的病理特征和RE的形成过程。根据幽门结扎的程度不同可以分为完全幽门结扎法和半幽门结扎法。完全幽门结扎法，术后动物无法正常进食，造成不可逆的幽门梗阻，动物由于胃穿孔导致体内严重的酸碱失衡，通常不能坚持生存超过48 h。此类模型适用于针对RE且起效迅速的制剂研究[2]。应用该方法，动物经预空腹，胃液储积在胃内，可用吸管、注射器等收集，方法简便，可造成明显的胃出血、溃疡、穿孔；但是由于术后观察期短，该方法无法观察到巴雷特食管(Barrett′s esophagus,BE)的发生。半幽门结扎法术后需适度补充营养液，适时逐步调整为软质饲料，可提高存活率，延长术后观察期，形成的模型较为明显。

1.1.2贲门肌切开术+十二指肠或结肠结扎术该方法能形成混合有胃液、胰液、胆汁、肠液等消化液的混合性食管炎模型，手术快捷简便、模型成功率较高，能反映食管在消化液复杂环境下的病理情况。与贲门肌切开术+结扎幽门术比较，此类模型不可避免地产生较大的创面，愈合期稍长。

1.2消化道重构吻合术消化道重构吻合术是一类制备RE动物模型常见的方法，但这类术式较为复杂。王瑞华等[3]对食管空肠吻合、食管十二指肠吻合、食管空肠吻合+胃切这3种方法及手术关键点进行了探讨总结，术后12周病死率分别为6/20、7/20、6/20；前2种模型不但形成了RE，一段时间饲养后还形成了BE，因此前2种模型对正常食管→RE→BE的过程研究有一定生理意义。杨路亭等[4]对3类慢性胃食管反流病进行了比较研究，包括：食管胃十二指肠吻合术、幽门部分缝扎+贲门肌切开术改行胃底食管吻合术、食管空肠吻合术改行胆总管开口远侧十二指肠与食管吻合术，术后非预期病死率分别为18/37、1/20、7/21。采用吻合手术病死率普遍较高，主要原因有梗阻、感染、窒息、出血、吻合口瘘和穿孔等。此外，对设备要求高，技术难度大，手术耗时较长且容易出现多种并发症。因此，吻合术对试验过程的一致性和规范性提出了更高的要求。实际操作中，越复杂的吻合术对熟练的要求越高，手术时间也就越长，这必然对麻醉水平提高要求，同时增加术后并发症的诱导因素，还在一定程度上降低了存活率和模型的一致性。与破坏食管下括约肌或食管胃肠道吻合术的方法比较，结扎幽门或十二指肠溃疡法制备的RE模型，不改变食管下括约肌的结构及正常消化的排列，能较好地模拟人体RE的病理生理过程[5]。

1.3Gy60Co γ射线照射法建立放射性元素照射诱导的食管炎模型对实验设备及安全防护有较高的要求，国内开展的较少。Wang等[6]通过Gy60Co γ射线照射的方法诱导了食管炎模型，然而这种模型会损害免疫系统功能，在辐照后第14 d，大鼠外周血淋巴细胞百分比、T淋巴细胞数和Th细胞数显著降低。

1.4化学烧伤法化学烧伤法是通过酸或碱直接与黏膜组织接触造成黏膜结构出现毒性损伤的方法。通过灌胃给予1 mL 的1 mol/L HCl溶液和1 mL的50%NaOH溶液能分别形成酸性和碱性烧伤性食管炎[7]。灌胃过程对食管壁内的作用、酸或碱与食管壁的作用强度大小、时间长短以及摄入体内的酸或碱对机体毒性的影响等诸多不确定因素的存在，或许是该模型未得到广泛应用的原因，该模型在很多方面有待深入研讨。

2诊断标准

由于动物模型建立的方法存在差别，国内外未见对于RE模型评价的统一标准。虽然《反流性食管炎诊断及治疗指南(2003年)》可提供参考，但与临床研究相比，动物实验由于实验对象不同和实验条件限制往往导致自发、原发性的病变难以及时发现。国际上对RE临床内镜检查普遍认可洛杉矶分级[8]，并以监测24 h食管内pH值作为诊断RE的重要依据[9]，并结合内镜检查、多通道腔内阻抗联合 pH监测、质子泵抑制剂试验、X线钡餐及放射性核素检查、食管测压、胆汁反流测定等多种诊断手段。以上各诊断手段各有优势，不同类型的病症在诊断方法的选择上也有差异，目前国际上尚无明确统一的诊断标准[10]。

3发病机制

RE是胃肠动力障碍性疾病，其病理生理机制主要是抗反流防御机制下降和反流物对食管黏膜攻击作用增强的结果[11]。一般认为酸反流是引起食管黏膜损伤的主要因素，黏膜损伤的严重程度取决于食管黏膜对反流物质的清除能力，而食管黏膜清除能力依靠食管平滑肌收缩和舒张的协调[12]。然而近年来，随着RE有关细胞因子和信号通路研究的深入，氧化应激、免疫介导等理论在RE研究中得到体现。

3.1RE相关的细胞因子

3.1.1胃肠激素一大类统称为胃肠激素的物质与食管平滑肌收缩和舒张协调密切相关。胃泌素、P物质、蛙皮素和胃动素均能使食管下括约肌收缩，食管下括约肌压力升高；而血管活性肠肽、胆囊收缩素、生长抑素、阿片肽、降钙素基因相关肽、一氧化氮和一氧化碳则能使食管下括约肌舒张，降低食管下括约肌压力[13-14]。这些胃肠激素导致食管括约肌的收缩或者舒张，进而影响胃酸、胰液、十二指肠液等攻击因子对食管的损伤作用。

3.1.25-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)5-HT是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质，与胃肠道排空及分泌等生理机制密切相关；在胃肠道5-HT诸多亚型受体中，5-HT3受体在调节贲门肌对松弛反射、酸刺激以及电刺激的敏感性方面发挥重要作用[15]。5-HT4受体则参与蠕动反射，通过纵向切开贲门肌建立的RE模型的研究证实，选择性再摄取转运蛋白的增加和5-HT4受体的减少会削弱5-HT对效应细胞的影响，引发食管平滑肌收缩和舒张功能的协调障碍，同时降低回流物质的清除能力，从而引起食管黏膜损伤、食管炎[12]。

3.1.3氧自由基Inayama等[16]证实，在RE→BE的恶变过程中，丙二醛、谷胱甘肽水平和超氧化物歧化酶活性发生变化，说明氧自由基或许参与RE的发展过程。大鼠RE实验证实，食管组织病变越严重，超氧化物歧化酶活性越低，丙二醛水平越高；皮下注射超氧化物歧化酶3 mg/kg可使食管炎明显减轻，食管组织超氧化物歧化酶活性升高，丙二醛水平明显下降[17]。由此推断，氧自由基在食管炎症氧化代谢的发展过程中起到了十分重要的作用，而超氧化物歧化酶对于治疗RE或许具有一定的意义。

3.1.4前列腺素/环加氧酶(cyclooxygenase,COX)前列腺素是一种重要的细胞生长和调节因子，在保持胃肠道黏膜完整性和调节各种功能方面起重要的作用，其中前列腺素E最为有效[18]。COX是花生四烯酸代谢合成前列腺素的限速酶，COX至少有COX-1(结构型)和COX-2(诱导型)2种同工酶异构体；生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2,而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎递质诱导后,呈表达增高趋势,参与多种病理生理过程[19]。Nagahama等[20]通过吲哚美辛诱导构建了RE模型，研究表明，COX-1/前列腺素E2参与了食管炎黏膜防御，L-丙氨酸和L-谷氨酰胺可加重食管炎损害，而L-精氨酸和甘氨酸则起保护作用，这可能与前列腺素和一氧化氮介导作用有关。Hashimoto[21]通过食管十二指肠吻合术建立慢性食管炎模型，然而经过40周的观察，十二指肠内容物反流进入食管引起了食管癌，COX-2和p53在食管癌中高表达。在RE食管组织中，COX-2表达和前列腺素E2水平均较正常大鼠明显增高[22]。COX-2参与了RE的发展过程，在 RE→BE→食管腺癌的发展过程中逐渐增强[14]，说明前列腺素/COX水平可以在一定程度上提示RE病变的发展情况。

3.1.5雌激素雌激素对许多器官具有抗炎活性，有学者在RE临床病例的回顾性研究中发现，男性较女性患病率高[23]，但也有学者证实临床原发性RE特征与性别不相关[24]。而国外一项以绝经前后妇女为对象的研究证实，性激素水平变化不会引起长期胃食管反流病[25]。临床病例出现这种差异的原因可能与地域、信息来源、生活习惯、某些特殊基因等有关。Masaka等[26]首次研究证实，在大鼠中RE存在性别差异，在食管炎发生早期，雌激素是由雌激素受体信号介导，进而引起炎性介质释放从而发挥抗炎活性，食管肥大细胞等免疫细胞可能参与了食管炎发生的免疫调节过程。该研究为食管炎的相关研究提供了参考，但相关分子机制还有待深入研究。

3.1.6白细胞介素(interleukin，IL)IL家族很多成员结构和功能已经明确，在免疫细胞的活化、增殖、分化以及炎症反应中起重要的免疫调节作用。RE模型大鼠的血浆IL-1β和IL-6α明显增加，非选择性抑制剂(吲哚美辛)和选择性抑制剂(COX-1 抑制剂SC-560，COX-2抑制剂塞来昔布)可增强这种效应[27]。IL-17在风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肠道炎症、银屑病、肺部感染、哮喘、器官移植、肿瘤发生等多种自身免疫病的发生中起关键性的作用[28-29]。RE组织中IL-23p19和IL-17信使RNA的表达水平和IL-17蛋白水平高于正常组织，推断IL-23/IL-17轴是参与RE发病的细胞因子，为免疫治疗提供了新的靶点[28]。

3.1.7热激蛋白27在临床和动物模型研究中，热激蛋白27基因在胃食管反流病的表达情况曾存在争议。Zheng等[30]研究发现，热激蛋白27信使RNA水平与大鼠RE病变程度密切相关，并且与刺激时间有关；与对照组比较，建立模型7 d后食管组织热激蛋白27信使RNA的表达水平没有差异，而14 d 后显著高于对照组。由此推断，食管组织在较低水平反流持续刺激下，热激蛋白27信使RNA的表达提高。这项研究的结果或许为热激蛋白27基因与RE相关领域研究提供了新的思路。

3.2RE相关的信号通路

3.2.1Wnt/β联蛋白信号通路Wnt/β联蛋白信号通路是由Wnt、β-cat、Dvl、Axin、CK1、GSK3、APC及βTrCP等多种蛋白组成的复杂信号通路，参与胚胎干细胞分化和成人组织的自我更新过程，与结肠癌、毛囊癌、白血病、骨质增生等多种疾病的发展密切相关[31-33]。Wnt通路抑制剂Dickkopf-1在RE组织食管黏膜转录和翻译水平过表达[34]。Wnt信号通路通常在尚未化生的BE组织中不被激活，在异型增生的BE和食管腺癌中被发现激活[35]，提示Wnt/β联蛋白通路可能存在与RE有关的调控机制。

3.2.2磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR)信号转导通路PI3K/Akt/mTOR信号转导通路包括PI3K、Akt、TSC1/2及mTOR等分子，参与调节细胞的生长、增殖、凋亡和分化等功能。Rafiee等[36]研究证实，pH 4.5的酸性环境能显著提高人食管微血管内皮细胞Akt的磷酸化水平，诱导热激蛋白27信使RNA表达增加，致热激蛋白27蛋白水平升高。在RE和BE中，Akt、p-Akt、p-mTOR的表达均比正常对照组显著升高；PI3K可以通过激活钙黏蛋白E调节细胞的连接，通过这种连接可以调节细胞间信号转导，从而调节肠上皮细胞的分化；Akt在正常食管→RE→BE→异型增生→食管腺癌中异常激活，而且其激活水平与疾病的阶段密切相关[37]。

3.2.3细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)1/2 信号转导通路ERK1/2信号转导通路是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路中最重要的一条。ERK1/2 信号通路的活化在RE和BE的发生过程中具有重要的作用。在正常食管鳞状上皮→RE→BE中，ERK1/2、p-ERK1/2和周期蛋白E表达均逐渐增高；在通过食管十二指肠吻合构建的动物模型中，ERK1/2蛋白在酸和胆汁混合反流的情况下活化，ERK1/2过表达，p-ERK1/2 通过MAPK信号通路进入细胞核内，引起细胞增殖失控，凋亡受阻，进而正常食管鳞状上皮细胞向BE肠化细胞转化；胃液和十二指肠液32周的反流作用激活了Ras/ MAPK信号转导通路，ERK信号通路的重要底物周期蛋白E的过表达引起正常细胞周期紊乱、增殖和凋亡失控，导致正常食管向BE的发展[38]。

3.2.4叉头状转录因子(forkhead box transcription factor O，FOXO)/核因子κB/肿瘤坏死因子α信号通路FOXO是Forkhead家族中的重要成员，FOXO亚家族在动物生长发育、细胞分化、代谢凋亡和免疫等多方面具有重要的生理学意义，胃肠道主要表达的是FOXO4[39]。FOXO4通过作用于核因子κB转录因子抑制肿瘤坏死因子α，从而对组织的炎症起保护作用；在RE模型中，食管组织病理损伤程度与核因子κB和肿瘤坏死因子α信使RNA的表达呈正相关，与FOXO4 信使RNA的表达呈负相关[39-40]。

4小结

目前国内外RE的实验动物模型多通过手术的方式建立。手术创伤、易发感染等因素对实验设施和研究团队提出了更高的要求。对RE相关细胞因子及信号通路领域的研究是新药靶点发现、新药筛选的必经之路，对于临床疗效评估及病变危险性监测也有重要的指导意义。近年来，TD-8954等以5-HT受体亚型为靶点的药物得到开发者的青睐[41-43]。然而，激动不同的5-HT亚型受体，可具有心血管系统、神经系统等不同药理作用。而在新药开发前期，新化合物的多靶向性引起的潜在的不良反应同样值得警惕。

参考文献

[1]Jung HK.Epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Asia:a systematic review[J].J Neurogastroenterol Motil,2011,17(1):14-27.

[2]向绍杰,乔敏,孟莉,等.泮托拉唑钠临床常用剂量对大鼠急性反流性食管炎动物模型的影响[J].实验动物学,2009,26(2):23-24.

[3]王瑞华,欧阳钦,陈曦,等.建立三种大鼠反流性食管炎模型的方法[J].浙江大学学报,2009,38(3):297-304.

[4]杨路亭,张亚肖,刘红梅,等.慢性胃食管反流病大鼠模型制备方法的探讨[J].第二军医大学学报,2006,27(4):431-434.

[5]郑朝旭,林伟斌,余俊峰,等.反流性食管炎大鼠模型的制备:不同管径内支架支撑幽门及前胃结扎[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,14(20):3705-3708.

[6]Wang Z,Shen L,Wang J,etal.Immunostimulatory effect of a composition isolated from white peony root oral liquid in the treatment of radiation-induced esophagitis[J].Exp Ther Med,2013,6(4):1010-1014.

[7]Kilincaslan H,Ozbey H,Olgac V.The effects of dimethyl sulfoxide on the acute phase of experimental acid and alkali corrosive esophageal burns[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(19):2571-2577.

[8]Lundell LR,Dent J,Bennett JR,etal.Endoscopic assessment of oesophagitis:clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification[J].Gut,1999,45(2):172-180.

[9]方洁.胃食管反流病患者24h食管pH监测和Hp检测结果分析[D].杭州：浙江大学,2007.

[10]李俊南,刘纯伦.胃食管反流病临床诊断方法的最新进展[J].医学综述,2012,18 (20):3427-3429.

[11]涂蕾,侯晓华.胃食管反流病的病因和发病机制[J].现代消化及介入诊疗,2011,16(1):37-41.

[12]Yang L,Cai H,Tou J,etal.The role of the 5-hydroxytryptamine pathway in reflux-induced esophageal mucosal injury in rats[J].World J Surg Oncol，2012，10：219.

[13]李军杰,郑勇.胃肠激素与反流性食管炎[J].世界华人消化杂志,2006,14(15):1493-1497.

[14]于强.反流性食管炎基础研究进展[J].医学综述, 2009,15(8):1202-1205.

[15]Szczesniak MM,Fuentealba SE,Zhang T,etal.Modulation of esophageal afferent pathways by 5-HT3 receptor inhibition[J].Neurogastroenterol Motil,2013,25(5):383-388.

[16]Inayama M,Hashimoto N,Tokoro T,etal.Involvement of oxidative stress in experimentally induced reflux esophagitis and esophageal cancer[J].Hepatogastroenterology,2007,54(75):761-765.

[17]王志勇,许树长,孔炫.奥美拉唑联合超氧化物歧化酶治疗反流性食管炎的实验研究[J].同济大学学报：医学版,2009,30(4):22-26.

[18]Takeuchi K,Kato S,Amagase K.Prostaglandin EP receptors involved in modulating gastrointestinal mucosal integrity[J].J Pharmacol Sci,2010,114(3):248-261.

[19]李俊青,孙建宁,李军祥，等.环氧化酶-2及相关信号通路在慢性萎缩性胃炎中的研究进展[J].中国中西医结合消化杂志,2013,21(8):437-441.

[20]Nagahama K,Nishio H,Yamato M,etal.Orally administered L-arginine and glycine are highly effective against acid reflux esophagitis in rats[J].Med Sci Monit，2012,18(1):9-15.

[21]Hashimoto N.Expression of COX-2 and p53 in Rat Esophageal Cancer Induced by Reflux of Duodenal Contents[J].ISRN Gastroenterol，2012，2012：914824.

[22]程艳梅,王高峰,王宏伟,等.疏肝和胃方对反流性食管炎模型大鼠环氧合酶-2及前列腺素E2的影响[J].江西中医药,2012,43(7):60-62.

[23]侯鹏,吴志强,殷健,等.反流性食管炎的临床流行病学调查[J].感染、炎症、修复, 2007,8(1):33-34.

[24]郑芳芳,许树长,陈莹.原发性反流性食管炎临床特征分析[J].同济大学学报：医学版, 2009,30(1):104-107.

[25]Menon S,Prew S,Parkes G,etal.Do differences in female sex hormone levels contribute to gastro-oesophageal reflux disease？[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(7):772-777.

[26]Masaka T,Iijima K,Endo H,etal.Gender differences in oesophageal mucosal injury in a reflux oesophagitis model of rats[J].Gut,2013,62(1):6-14.

[27]Pawlik M,Pajdo R,Kwiecien S,etal.Nitric oxide (NO)-releasing aspirin exhibits a potent esophagoprotection in experimental model of acute reflux esophagitis.Role of nitric oxide and proinflammatory cytokines[J].J Physiol Pharmacol,2011,62(1):75-86.

[28]徐中,赵健雄,王学习,等.IL-23/IL-17轴在反流性食管炎大鼠中的表达及其意义[J].西安交通大学学报：医学版,2010,31(5):553-556.

[29]施沛青,朱书,钱友存.IL-17的信号传导及功能研究[J].中国细胞生物学学报,2011,33(4):345-357.

[30]Zheng CX,Wang ZQ,Lin WB,etal.Expression of heat shock protein 27 in the esophageal tissue of rats with reflux esophagitis[J].Chin Med J(Engl),2011,124(15):2347-2353.

[31]Clevers H.Wnt/beta-catenin signaling in development and disease[J].Cell,2006, 127(3):469-480.

[32]Berndt JD,Moon RT.Cell biology.Making a point with Wnt sig-nals[J].Science,2013,339(6126):1388-1389.

[33]Clevers H,Nusse R.Wnt/β-catenin signaling and disease[J].Cell,2012,149(6):1192-1205.

[34]Lyros O,Rafiee P,Nie L,etal.Dickkopf-1,the Wnt antagonist,is induced by acidic pH and mediates epithelial cellular senescence in human reflux esophagitis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2014,306(7):557-574.

[35]Wang DH,Souza RF.Biology of Barrett′s esophagus and esophageal adenocarci-noma[J].Gastrointest Endosc Clin N Am，2011,21(1):25-38.

[36]Rafiee P,Theriot ME,Nelson VM,etal.Human esophageal microvascular endothelial cells respond to acidic pH stress by PI3K/AKT and p38 MAPK-regulated induction of Hsp70 and Hsp27[J].Am J Physiol Cell Physiol,2006,291(5):931-945.

[37]郭东海.PI3K/Akt/mTOR信号转导通路在Barrett食管发生发展中的作用[D].石家庄：河北医科大学,2011.

[38]周超.ERK信号转导通路在Barrett食管发生发展中的作用[D].石家庄：河北医科大学,2011.

[39]祁永福,赵健雄,王学习.疏肝和胃降逆颗粒对反流性食管炎大鼠食管FOXO4信号通路的影响[J].广东医学,2010,31(20):2633-2636.

[40]祁永福.疏肝和胃降逆颗粒对反流性食管炎大鼠的治疗作用及其机制研究[D].兰州：兰州大学,2011.

[41]McKinnell RM,Armstrong SR,Beattie DT,etal.Discovery of TD-8954,a clinical stage 5-HT(4) receptor agonist with gastrointestinal prokinetic properties[J].Bioorg Med Chem Lett，2013,23(14):4210-4215.

[42]Tominaga K,Kido T,Ochi M,etal.The traditional Japanese Medicine Rikkunshito Promotes Gastric Emptying via the Antagonistic Action of the 5-HT3Receptor Pathway in Rats[J].Evid Based Complement Alternat Med，2011，2011：248481.

[43]Tack J,Camilleri M,Chang L,etal.Systematic review:cardiovascular safety profile of 5-HT(4)agonists developed for gastrointestinal disorders[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,35(7):745-

767.

Research Progress on Reflux Esophagitis—Model Establishment and PathogenesisLINXiao-dong1,2,HANJuan3,CHENGYan-ling1.(1.ShandongAcademyofPharmaceuticalSciences,ShandongProvincialKeyLaboratoryofChemicalDrug,Jinan250101,China； 2.SchoolofPharmaceuticalSciences,ShandongUniversity,Jinan250012,China； 3.DepartmentofCardiothoracicSurgery,ShandongProvincialHospital,Jinan250101,China)

Abstract:Reflux esophagitis(RE)is a common clinical esophageal mucosal inflammatory lesions,closely related to functional disorder of lower esophageal sphincter and gastrointestinal reflux liquid stimulation.However, the mechanism of RE is not clear, which occurrence may be mediated by the immune factor and related to oxidative stress, chemical damage. Its development is possibly regulated by Wnt/β-catenin,PI3K/Akt,ERK1/2 signaling pathway. Studies on the pathogenesis of RE make sense to provide practical reference and theoreticalbasis for evaluation, new drug screening and clinical treatment.

Key words:Reflux esophagitis; Model research; Cytokines; Signal pathway; Pathogenesis

收稿日期：2014-08-05修回日期：2014-10-29编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.037

中图分类号：R571

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2022-04