沉默信息调节因子2相关酶1：一种新的潜在药物作用靶点

张凤娟(综述)，张红胜(审校)

(北京工业大学生命科学与生物工程学院病毒与药理研究室，北京 100124)



分子生物学

沉默信息调节因子2相关酶1：一种新的潜在药物作用靶点

张凤娟△(综述)，张红胜※(审校)

(北京工业大学生命科学与生物工程学院病毒与药理研究室，北京 100124)

摘要：沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶，为哺乳动物Sirtuin家族成员之一。Sirt1可通过将组蛋白及多种非组蛋白去乙酰化，从而实现对基因转录、细胞生长周期调节、炎症反应以及能量代谢等多种信号通路的调节，进而参与细胞衰老、代谢稳态调节、自身免疫及肿瘤等一系列生理病理过程。随着研究的深入,Sirt1将有望在新药作用靶点及疾病治疗方面发挥作用。

关键词：沉默信息调节因子2相关酶1；去乙酰化酶；药物作用靶点

沉默信息调节因子2相关酶1(silent information regulator 2 homolog 1，Sirt1)是一种高度保守的依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶，为哺乳动物中第一个被发现的Sirtuin家族成员，是与酿酒酵母沉默信息调节因子2(silent information regulator 2，Sir2)同源性最高的同源物[1]。2000年，人们鉴定与哺乳动物方面同源的一个蛋白质家族,统一称为Sirtuin,简写为Sirt，这个家族成员进化高度保守,像小鼠、人等哺乳动物的Sirtuin家族都包含了7个成员,按照其发现的先后顺序分别命名为Sirt1～Sirt7[2]。作为最被广泛和深入研究的Sirtuin家族成员，Sirt1在相关疾病中发挥重要作用。现就Sirt1的结构与功能以及在疾病中的最新研究进展予以综述。

1Sirt1概述

1.1结构Sirtuin是生命体中广泛存在的一类依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的组蛋白去乙酰化酶，根据氨基酸的同源性将Sirtuin分为4种类型,其中Sirt1～3属于Ⅰ类，该类型和Sir2的关系最为接近，Sirt4属于Ⅱ类，Sirt5属于Ⅲ类，而Sirt6 和Sirt7属于第Ⅳ类[3]。这些蛋白分布在不同亚细胞层，其催化的底物和酶反应也各不相同。Sirt1是目前研究最为广泛的Sirtuin蛋白，也是近年来一个热门的药物设计靶标。

1.2功能Sirt1的功能比较复杂，能与多种信号转导通路中的蛋白相互作用，可以使生物体内的组蛋白、赖氨酸残基、转录因子发生去乙酰化，并参与神经保护、细胞衰老凋亡、糖脂类代谢、胰岛素分泌、炎症氧化应激反应、血管生成等过程，发挥其对基因的调控功能，与2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、炎症和衰老等密切相关[4]。近期，中科院上海药物研究所利用荧光高通量筛选方法找到了一类具有底物选择性的二芳基酰腙类化合物，该类化合物对Sirt1酶活产生强烈的激动效果，而其所具有的底物选择性也是目前所有已经报道的Sirt1激动剂的一种共同特征[5]。哺乳动物的Sirt1组蛋白去乙酰化酶活性可将组蛋白H1的第26位、H3的第9位以及H4的第16位赖氨酸进行去乙酰化[6]。组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一，这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控；组蛋白乙酰转移酶利于DNA与组蛋白八聚体的解离，促使染色体的解聚、舒展，激活转录；组蛋白去乙酰化酶则通过组蛋白N端去乙酰化作用，引起染色质的松散程度降低，从而抑制基因转录的起始与表达[7]。而Sirt1不仅能使组蛋白N端进行去乙酰化修饰，其作用底物还可以是转录因子等非组蛋白，调节细胞多种功能活动[8]。

2Sirt1在疾病中的作用

2.1Sirt1与衰老和代谢性疾病一直以来Sirtuin蛋白家族都是科学界广泛关注的焦点，尤其是Sirt1这一成员，有人甚至将其编码基因称为“长寿基因”。研究发现，Sirt1激活下丘脑特定区域的神经活动，从而诱导骨骼肌发生剧烈的物理性变化以及延长寿命[9]。另有研究发现，低氧诱导因子1和基因Sirt1均可使衰老逆转，证实其中一种基因Sirt1可通过自然存在的化合物白藜芦醇(少量存在于葡萄、红酒和某些坚果中)所激活[10]。最近澳大利亚的一项研究证实，测试的117种药物都是通过一种共同的机制作用于一个单酶，这一称作Sirt1的抗衰老酶，其有潜力防止与年龄相关的疾病，并延长寿命[11]。此项研究预示着开发一类全新的抗衰老药物是可行的，这类药物最终有可能预防癌症、阿尔茨海默病和2型糖尿病等。Couzin-Frankel[12]的研究却对Sirt1能延长酵母的存活期这一作用提出质疑，在一些实验中，Sirt1对酵母的长寿作用并不能获得证实。然而，在肥胖方面发现，由于c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)过度激活而导致Sirt1降解是脂肪肝的病理机制之一，JNK通过泛素化、蛋白质磷酸化和蛋白酶体介导的降解作用来调节Sirt1的活性[13]。除JNK外，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)亦是磷酸化Sirt1的丝氨酸磷酸激酶[14]。这一磷酸化作用激活了体内Sirt1，并促进脂肪酸动员。来自麻省理工学院的一项新研究发现，在正常小鼠中提高其大脑中Sirt1的水平可以阻止因衰老而导致的昼夜节律功能衰退[15]。这些研究结果表明，用药物提高人体Sirt1的活性具有广泛的健康利益。糖尿病微血管和大血管并发症可发生细胞代谢记忆，但其基本机制尚不清楚。有研究者针对Sirt1和二甲双胍的作用进行了研究，证实了二甲双胍可抑制糖尿病视网膜的高血糖应激“记忆”[16]，这表明Sirt1可能是治疗细胞代谢记忆的一个潜在治疗靶点，使用二甲双胍可能会为糖尿病并发视网膜病变患者带来新的希望。对于大脑而言，Sirt1可以调节其情绪和行为[17]。

2.2Sirt1与心血管疾病中国医学科学院刘德培院士在第八届海峡两岸心血管科学研讨会中提出， Sirt1对血管疾病具有保护作用，Sirt1及其激活物可能成为治疗年龄相关血管疾病的新靶点[18]。崔英华和王林[19]在研究指出，在心肌梗死患者中被确定的基因变异可能导致Sirt1基因启动子转录活性及功能的改变，从而成为心肌梗死发病的一个危险因素。万言珍[20]通过研究首次发现，在体内内皮细胞特异性Sirt1过表达能抑制血管老化并改善衰老引发的内皮功能失常和动脉僵硬度增加；并且首次证明，Sirt1可以通过表观遗传的方式下调纤溶酶原激活物抑制剂1的表达,这在一定程度上解释了Sirt1的抗衰老作用。Sirt1通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白调控多种细胞功能，如能量代谢、细胞内钙离子调控、血管生成、自体吞噬、氧化应激、细胞死亡、存活等[21]。Xu等[22]发现，在部分缺失Sirt1活性条件下,Sirt1+/-小鼠通过正常饮食即发生肝脏脂肪变性。该结果为Sirt1在代谢性相关疾病(如非酒精性脂肪肝等)的防治提供了新靶点。人巨细胞病毒与动脉粥样硬化、移植性血管硬化和动脉再狭窄密切相关，张善超等[23]通过研究发现，人巨细胞病毒感染血管内皮细胞后能促进细胞增殖、迁移和血小管生成能力，其作用机制可能与Sirt1蛋白表达有关。Gorenne等[24]通过实验研究发现，血管平滑肌细胞Sirt1可防止DNA损伤及抑制动脉粥样硬化。Sirt1在心力衰竭发生、发展的病理生理过程中扮演重要角色，虽然Sirt1在心力衰竭发生、发展过程的作用机制仍未完全阐明，但已有研究证实，Sirt1活化剂白藜芦醇可改善多种心力衰竭模型动物的心脏功能和存活率[25]。因此，Sirt1可能成为心力衰竭防治的新靶点，其活化剂的应用将为心力衰竭的防治提供新的思路和方案。研究发现，子宫内小鼠可因Sirt1基因缺失而导致心脏发育异常，甚至死亡，而出生的小鼠其个体和器官则相对较小，并且存活率很低[26]。近年来，关于能量限制与Sirt1在与年龄相关的血管性疾病中的作用受到广泛关注。能量限制能显著降低心血管疾病发生风险，参与能量限制志愿者的体质量、血压和血脂水平均显著改善[27]。到目前为止，Sirt1无疑是介导能量限制效应最有潜力的候选分子。因此，通过调节Sirt1的活性从而改善心血管系统的功能是至关重要的。

2.3Sirt1与肿瘤肿瘤的发生和发展是一个多因素混合、多基因参与、多步骤形成的复杂病理过程,除特异性的基因序列外，还会受到组蛋白的乙酰化/去乙酰化共价修饰调节。Ⅲ型组蛋白脱乙酰酶Sirt1可通过转录、翻译及翻译后修饰等多种途径参与肿瘤的发生、发展及转移过程，其表达或功能的异常是肿瘤发生和发展的关键机制之一，对Sirt1的靶向治疗可能成为治疗肿瘤的新方法[28]。Lee等[29]通过观察乳腺癌患者的Sirt1与deleted in breast cancer 1(DBC1)水平及患者手术后的预后发现，Sirt1与DBC1水平及预后密切相关。Elangovan等[30]研究表明，在乳腺癌形成过程中Sirt1基因起重要作用。与此同时，陶颖等[31]研究发现，通过靶向Sirt1基因RNA干扰能明显抑制乳腺癌细胞的生长并促进其凋亡。在胃癌中，利用类似方案也证明Sirt1基因与肿瘤的分期、患者预后有着密切关系[32]。Chen等[33]通过研究发现，Sirt1基因在肝癌中也扮演同一角色，而且Sirt1还增进了其对化疗的耐药性。熊伟民等[34]从Sirt1基因的正负调控两方面证实了其调控肝癌细胞增殖和侵袭的作用。另外，Wang等[35]还发现，在肝癌的发生中，Sirt1基因主要经磷脂酰肌醇3激酶/人第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶通路发挥作用；与此同时，在胶质细胞瘤、胰腺肿瘤、前列腺腺癌中均有发现。Nakane等[36]在使用小干扰RNA剔除前列腺癌细胞中Sirt1基因后发现，肿瘤细胞的转移、侵袭能力受到显著的影响。美国和加拿大研究人员不久前得出一项最新成果，Sirt1基因可以抑制前列腺内皮细胞内增生，从而抑制前列腺癌的发生；他们发现，把Sirt1基因剔除后，在前列腺内皮细胞内增生出现的同时，细胞的自噬活性也显著降低[37]。这表明Sirt1还是一个肿瘤抑制因子。Sirt1基因与肿瘤的产生有着密切关系，采用不同方法影响Sirt1基因的水平与功能，明显地影响了肿瘤细胞的生物学特性。

2.4Sirt1与自身免疫性疾病Sirt1可以负向调节多条炎性通路，当Sirt1活性受损时，炎症和自身免疫性疾病的发生随之增加。最近一项研究发现,阻断蛋白Sirt1表达，可促进少突胶质细胞祖细胞增殖，从而延缓患有多发性硬化症的小鼠发生瘫痪[38]。在胶原诱导关节炎小鼠中，白藜芦醇选择性地控制胶原特异性B细胞反应，减少Th17 细胞产生，抑制炎性因子的表达[39]。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白注射后的小鼠通过Sirt1激动剂白藜芦醇治疗后其临床症状有所缓解，并且中枢神经系统的炎性细胞浸润现象减少[40]。核因子κB信号通路受到Sirt1的抑制从而下调类风湿关节炎滑膜组织中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8等炎性因子[41]。Lee等[42]报道，对于非肥胖型的1型糖尿病，白藜芦醇抑制趋化因子受体6介导的炎性细胞迁移，其具有一定的治疗价值。所有这些研究提示，激活Sirt1可能是治疗自身免疫性疾病的一种有效策略。1型糖尿病与2型糖尿病都属于自身免疫性疾病，但其发病机制完全不同。目前世界上对1型糖尿病还没有治愈方法，因此患者将终身依赖胰岛素治疗。在1型糖尿病中，胰腺中产生胰岛素的细胞被免疫系统破坏，但人们对其病因尚不清楚。在最近的一项研究中，通过基因测序技术发现，受到Sirt1基因突变影响的5位家庭成员均患有自身免疫性疾病，其中4例患有1型糖尿病，该突变导致Sirt1蛋白中一个氨基酸替代发生[43]。Sirt1上的一个突变，往往就能引发1型糖尿病。此研究不仅揭示了Sirt1基因在人类自身免疫中的作用，也为治疗一系列自身免疫疾病提供了新途径。

2.5Sirt1与骨质疏松骨质疏松症是以单位体积内骨组织量减少、骨组织的显微结构破坏，导致骨骼的强度减低和骨折危险性增加为特征的一种全身代谢性疾病。在多数骨质疏松中，骨组织量的减少主要由于骨质吸收增多所致。骨质疏松以骨骼疼痛、易于骨折为特征，是一种多因素所致系统性骨病。近年来，骨质疏松症发病人数不断上升，据估计，2020年美国骨量减少或骨质疏松症患者将达6100万，而2006年，我国50岁以上的骨质疏松症患者就达6944万[44]。Sirt1基因与骨量、骨代谢密切相关，组蛋白的去乙酰化修饰可使成骨细胞中骨钙素和碱性磷酸酶的表达减少，抑制骨的形成，削弱成骨细胞的增殖、分化。Cohen-Kfir等[45]发现，Sirt1缺陷的小鼠与野生型(Sirt1+/+)小鼠相比，Sirt1单倍体(Sirt1+/-)小鼠的骨量、股骨体积分数、骨小梁数目、第4腰椎骨矿物质含量明显减少，雌性小鼠表现尤为突出，但小鼠骨小梁厚度并没有明显变化。另有研究发现，白藜芦醇可以激活Sirt1，调节核因子κB受体活化子配体诱导的成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，在治疗骨质疏松方面有显著的作用[46]。

3小结

研究Sirt1与疾病的相关性，进一步明确Sirt1在发病、防治过程中的分子作用机制，可为临床上药物研发提供新的靶点，也将为今后进一步探究疾病治疗方法提供新的思路。作为一个长寿基因，Sirt1 对生理和病理过程的调节不能仅归因于少数几个下游分子，更多的下游分子和调节通路将被发现。由于基础研究和临床应用之间还存在一定距离，更多的与Sirt1相关的转化医学研究将有助于使其作为预防和治疗疾病的潜在靶点变成现实。

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Sirt1:A New Promising Drug TargetZHANGFeng-Juan,ZHANGHong-Sheng.(DepartmentofVirology&Pharmacology,CollegeofLifeScience&Bioengineering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China)

Abstract:The silent information regulator 2 homolog 1(Sirt1),a member of the mammalian surtuin family,is a NAD﹢-dependent histone deacetylase of class Ⅲ.Sirt1 regulates various signaling pathways of gene transcription,cell cycle regulation,inflammatory response and energy metabolism,which in turn is involved in a series of physiological and pathological processes such as cellular senescence,metabolic homeostasis adjustment,autoimmune,and tumor.Along with thein-depth research,Sirt1 may be used as a novel drug target or applied in treatment of related diseases.

Key words：Silent information regulator 2 homolog 1; Deacetylase; Drug target

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-11-02编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(30800580)；北京市自然科学基金(5112004)；北京市青年拔尖人才培育计划(CIT&TCD201304054)；北京市科技新星计划(2007B014)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.001

中图分类号：R966

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1921-04