分泌型免疫球蛋白A在黏膜免疫中的作用

柳丽松，柳　弯，李　艳，殷　红(综述)，雷　娜(审校)

(云南中医学院，昆明 650500)



分泌型免疫球蛋白A在黏膜免疫中的作用

柳丽松△，柳弯△，李艳△，殷红△(综述)，雷娜※(审校)

(云南中医学院，昆明 650500)

摘要：分泌型免疫球蛋白A(SIgA)是由J链连接成的多聚体IgA与分泌片段结合后形成的复合物，主要存在于乳汁、胃肠液、呼吸道分泌液等外分泌液中，是黏膜免疫的主要抗体，它能有效地阻断病原体对深层组织的感染和入侵，是机体抵御有害物质的第一道防线。SIgA是黏膜表面分泌量最多的抗体，它能在细胞内中和病原微生物，并且可以穿过上皮细胞，有效清除黏膜部位的免疫复合物及上皮细胞内的抗原。现就SIgA的结构、合成与分泌、生物学功能以及临床应用等方面作一综述，以阐明SIgA在黏膜免疫中所起的重要作用。

关键词:黏膜免疫；分泌型免疫球蛋白A；生物学特征和功能；临床应用

黏膜免疫系统是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜及一些外分泌腺体处的淋巴组织。黏膜的总面积约有400 m2，是病原体进入机体的主要门户。黏膜免疫系统不仅具有一般性的屏障作用，还参与机体的体液免疫和细胞免疫过程[1]，是执行局部特异性免疫功能的主要场所，在机体内环境中起重要的调节作用。分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)是黏膜表面最重要的抗体，它能有效地阻止病原体黏附于黏膜表面，抵御病原体的感染和入侵[2]，局部SIgA的缺失会增加黏膜感染的易患性[3]。SIgA是机体黏膜抵抗感染的重要因素，也是多种黏膜疾病的诊断和预后评价的重要指标。现就SIgA的结构、合成与分泌、生物学功能以及临床应用等方面予以综述。

1SIgA的生物学特征

1.1SIgA的结构SIgA是20世纪60年代由Tomasi等[3]首先发现存在于乳汁、胃肠液、呼吸道分泌液等外分泌液中的一种抗体。由于它是黏膜表面分泌量最多的免疫球蛋白，且具有不易被一般的蛋白酶水解的特点，使其成为黏膜免疫系统中的主要效应分子[4]。SIgA由2个单聚体IgA、2条多肽链(重链和轻链)、1条J链和分泌片段(secretory component，SC)共同组成，其中单聚体IgA、多肽链和J链都由浆细胞产生，而SC则由黏膜上皮细胞合成[5]。

1.2SIgA合成、分泌过程及影响因素当抗原接触到呼吸道、肠道、泌尿道等部位的黏膜时，首先被黏膜表面专门的抗原识别细胞(M细胞)识别，之后M细胞内陷形成一个口袋形状，将识别过的抗原摄取到“口袋”内，再传递给巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞等抗原提呈细胞。抗原呈递细胞将这些抗原分解成抗原碎片，进一步激活B淋巴细胞，使其成熟、分化为IgA+浆细胞，随淋巴液引流归巢入淋巴管，再通过血液循环至各黏膜组织的内皮细胞微静脉，随后进入外分泌组织中，如唾液腺、泪腺、乳腺和肠腺等。进入外分泌腺中的IgA+浆细胞经mRNA的转录和加工后，分泌出多聚体免疫球蛋白A(polymeric immunoglobulin，pIgA)，pIgA在黏膜上皮细胞基底面与多聚体免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor，pIgR)结合，形成pIgR-pIgA共价复合物，该复合物通过跨膜转运的方式穿过上皮细胞。在转运过程中，pIgR被蛋白水解酶裂解，细胞外部分被裂解成SC[6]，SC与pIgA 结合成为SIgA，SIgA以胞吐方式释入黏膜腔。

在此过程中SIgA合成、分泌受到众多因素的影响。首先，浆细胞的数量对SIgA的合成有影响。浆细胞来源于B淋巴细胞，当抗原刺激时，B淋巴细胞进入快速增殖期，成熟并分化为浆细胞，而浆细胞的生命周期大约是20 d。在这个过程中，如果B淋巴细胞归巢数量减少，浆细胞又持续消耗，会导致浆细胞数量减少，合成和贮存抗体的功能降低，最终影响SIgA的合成。浆细胞的数量与IgA的分泌水平呈正相关[7]。

其次，辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)分泌的细胞因子能影响SIgA的分泌。Th细胞分为Th1和Th2两种类型，Th1细胞主要分泌白细胞介素(interleukin,IL)2和干扰素γ等细胞因子；Th2分泌的细胞因子主要有IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，它们在促进SIgA分泌方面起重要作用[4]。Amin等[8]在HT-29单层细胞的体外实验中发现，细胞因子干扰素γ和IL-4可共同促进IgA穿过HT-29单层细胞，增加IgA的跨膜转运。IL-5能促使表面SIgA+B细胞分化成为SIgA[9]，但是在相同的细胞培养环境中，IL-6对IgA分泌水平的影响远大于IL-5[10]。小鼠体内实验证实，正常小鼠经口免疫卵清蛋白后能引起肠道IgA的应答，但是IL-4基因敲除小鼠(IL-4-/-)口服卵清蛋白后，肠道内没有IgA应答反应，表明肠道黏膜表面IgA对抗原的反应取决于IL-4的存在与否[11]。Ramsay等[10]观察正常小鼠和IL-6基因敲除小鼠(IL-6-/-)小肠固有层中IgA浆细胞数量，发现IL-6-/-小鼠比正常小鼠小肠内IgA浆细胞数量减少40%，证实IL-6能影响SIgA的分泌。

此外，SC是SIgA的重要组分，参与SIgA的分泌和转运。SC能抵抗蛋白酶的降解，使SIgA不易被消化液中的蛋白酶水解，增强SIgA的防御能力。在SC基因敲除小鼠(SC-/-)中，由于SC基因缺失，不能对plgA进行跨膜运输，影响SIgA的分泌，使该小鼠丧失黏膜免疫功能[6]。

2SIgA的生物学功能

2.1阻止抗原黏附及抗原排除SIgA分泌到黏膜表面形成一层保护膜，通过凝集并捕获黏膜表面的抗原，与抗原表面的特异性结合位点结合后[12]，抑制抗原的运动活力，使其不能附着于黏膜，从而有效地抵御抗原入侵。对于已经侵入到上皮细胞内的抗原，pIgA抗体能与之结合并形成免疫复合物，一部分免疫复合物被单核吞噬细胞吞噬，其余的pIgA-抗原复合物则与pIgR结合，通过pIgR介导的跨膜转运将其排出，随后经呼吸道纤毛运动或肠蠕动排除体外[13]。Corthésy[14]用实验证实,SIgA可以介导体内的免疫清除作用。由于SIgA与抗原结合后不会引起炎症反应，因此SIgA也被称为非炎性抗体，这也是SIgA能清除黏膜上抗原的一个重要优势，也是其成为黏膜上主要抗体的原因之一。

2.2促进吞噬细胞的抗原吞噬作用SIgA的F(ab′)2与病原微生物上的特异性抗原结合，游离的Fc部分与吞噬细胞上的Fc受体结合，从而促使吞噬细胞吞噬和清除病原微生物[15]。SIgA可以激活补体的C3旁路途径，补体C3的降解产物C3b片段，其N端不稳定结合点容易与微生物颗粒结合，结合后的C3b分子C端的稳定结合点变得容易与吞噬细胞膜上C3b受体结合，从而导致细菌被溶解。

3SIgA的临床意义

3.1在感染性疾病中的作用SIgA是机体黏膜抵抗感染的重要因素，新生儿机体免疫功能尚未健全，呼吸道、肠道黏膜SIgA水平低下，导致新生儿易患呼吸道、肠道感染[16]。初乳中的SIgA是主要的免疫球蛋白，随乳汁进入新生儿的胃肠道，为新生儿抗感染提供被动免疫保护，Walker[17]证实，母乳喂养新生儿能降低上述感染的发生率。鲍广君[18]研究表明，初发尿路感染患者尿液中SIgA明显升高，而反复发作尿路感染患者尿液中SIgA水平较低，这可能是由于初发尿路感染患者尿道受到细菌侵袭后，尿道黏膜增加了SIgA的分泌，有效抑制细菌黏附，防止尿路感染的发生，反复发作患者全身免疫或尿道局部免疫功能低下，是反复发作尿路感染的主要原因。以上研究均提示，SIgA在感染性疾病中具有重要作用。

3.2作为疾病的诊断和预后评价指标Nakashima等[19]对绿脓假单胞菌感染引起角膜炎患者的泪液进行检测，发现角膜炎患者泪液中SIgA水平明显低于正常人，经治疗后泪液SIgA水平逐渐趋于正常，提示角膜炎患者泪液SIgA水平的变化对临床观察预后有重要价值。

在多种呼吸道感染性疾病过程中，唾液SIgA水平的变化也有重要的临床意义。在一项健康儿童与哮喘儿童的临床观察中发现[20]，健康儿童唾液SIgA的水平明显高于哮喘初诊及治疗组，提示健康儿童黏膜免疫功能强于哮喘初诊及治疗组，哮喘儿童存在黏膜免疫功能低下。Hewson-Bower和Drummond[21]研究发现，呼吸道黏膜中较低的SIgA水平会增加机体对上呼吸道感染的易患性,高水平的SIgA水平与上呼吸道抗感染能力直接相关。与该结果一致的是，1998年Akopian[22]也发现唾液SIgA水平低下容易引起口腔慢性炎症及感染。因此，通过测定唾液SlgA的水平不仅可以了解患者黏膜局部的免疫状态，在某种程度上还有助于疾病的早期诊断。

体内SIgA水平的低下或缺乏，还容易引起变态反应或自身免疫性疾病的发生，这可能与黏膜屏障的功能减弱，导致体内固有的细菌菌群失调有关，如谷蛋白敏感性肠炎或炎性肠病的发生均与肠黏膜功能紊乱有关，也与患者体内选择性IgA缺乏密切相关[23]。

4SIgA与药物研发

4.1重组SIgA的临床研究SIgA在黏膜免疫中的作用不仅仅体现在上述诊断指标的应用上，还为进一步寻求临床治疗提供了方向。将SIgA应用到黏膜，可以较好地防止致病菌对黏膜上皮的黏附，有效地预防感染的发生[1]。Ma等[24]发现，转基因植物能产生组合SIgA所需的成分，利用转基因植物表达了鼠源SIgA抗体的κ链、鼠-人A-G重链、J链和兔SC，并在土豆中成功组装了SIgA。然而，植物的糖基化部分与哺乳动物的是完全不同的，异源性可能会引起的一系列免疫问题，为了避免异源性引起的免疫反应，需要进一步探索使用哺乳动物细胞合成并组装SIgA。但SIgA是一个大分子量复合物，约为400 000，组装起来相当困难。天然的SIgA还涉及到两种不同的细胞参与生成等问题，使用基因工程重组SIgA并广泛应用于临床治疗目前还有一段距离。

4.2疫苗采用灭活的细菌、病毒作为疫苗，仅保留其免疫原性，经黏膜途径免疫后，不但能使机体SlgA水平升高，还能引起血清型IgA和IgG的反应，有效提高机体免疫功能[25]。Arakawa等[26]用表达了霍乱弧菌B亚基的生马铃薯喂养小鼠，结果小鼠体内产生血清型抗体IgG和SIgA，保护小鼠不受霍乱毒素的影响。Adrian等[27]给小鼠鼻腔接种抗假单胞菌疫苗，发现疫苗能有效诱发鼻咽部的黏膜免疫和系统免疫应答，产生抗体能有效对抗假单胞菌。尽管动物实验已证实经口或经鼻免疫能诱导体内抗体的产生，但是在临床应用中黏膜疫苗还存在严重的不良反应，因此目前可用于临床的口服疫苗仅有几种[28]。

4.3其他免疫制剂细菌溶解产物(泛福舒)是一种含有8种细菌的冻干溶解物，能加快T淋巴细胞成熟，提高唾液SIgA和支气管肺泡灌洗液中SIgA水平。泛福舒能增强机体对呼吸道感染的抵抗力。Gutiérrez-Tarango和Berber[29]报道，用泛福舒治疗反复呼吸道感染患儿，在12个月内，患儿呼吸道感染发生率和感染后持续时间(35.23 d)均少于对照组。此外，泛福舒能减少慢性阻塞性肺气肿患者急性呼吸道感染的次数、缩短病程、减轻病情并改善患者的生活质量[30]。尽管已有大量的文献报道泛福舒的治疗效果，但是仍然需要进一步收集更多的病例样本，进行多中心评价，为临床治疗用药提供确切的理论依据。

5结语

随着近年来人们对SIgA在黏膜免疫中重要地位的深入认识，SIgA已成为药物调节黏膜免疫功能的靶分子,而重组SIgA的临床应用尚待时日。如前文所述，浆细胞的数量、Th细胞分泌的细胞因子、SC等众多环节均能影响SIgA合成、分泌，是否有药物能通过干预SIgA合成、分泌的过程，从而提高SIgA水平来达到防治疾病的目的，对SIgA合成、分泌的机制还需进行深入研究。

参考文献

[1]Hinkula J，Walther-Jallow L，Lauren A，etal.Neutralizing activity and cellular immune responses induced in mice after immunization with apoptotic HIV-1/murine leukemia virus infected cells[J].Vaccine，2009，27(46)：6424-6431．

[2]Hansen J，Gulati A，Sartor RB．The role of mucosal immunity and host genetics in defining intestinal commensal bacteria[J]．Curr Opin Gastroenterol，2010，26(6)：564-571．

[3]Tomasi TB Jr,Tan EM,Solomon A,etal.Characteristics of an immune system common to certain external secretions[J].J Exp Med,1965,121:101-124.

[4]Strugnell RA，Wijburg OL．The role of secretory antibodies in infection immunity[J]．Nat Rev Microbiol，2010，8(9)：656-667．

[5]Woof JM，Russell MW．Structure and function relationships in IgA[J].Mucosal Immunology，2011，4(6)：590-597．

[6]Johansen FE，Kaetzel CS．Regulation of the polymeric immunoglobulin receptor and IgA transport：new advances in environmental factors that stimulate pIgR expression and its role in mucosal immu-nity[J].Mucosal Immunology，2011，4(6)：598-602．

[7]Brandtzae P．Secretory IgA：Designed for Anti-Microbial Defense[J]．Front Immunol，2013，4：222．

[8]Amin PB，Diebel LN，Liberati DM．T-cell cytokines affect mucosal immunoglobulin A transport[J]．Am J Surg，2007，194(1)：128-133．

[9]Beagley KW，Eldridge JH，Kiyono H，etal．Recombinant murine IL-5 induces high rate IgA synthesis in cycling IgA positive Peyer′s patch B cells[J]．J Immunol，1988，141(6)：2035-2042．

[10]Ramsay AJ，Husband AJ，Ramshaw IA，etal．The role of interleukin-6 in mucosal IgA antibody responses in vivo[J]．Science，1994，264(5158)：561-563．

[11]Vajdy M，Kosco-Vilbois MH，Kopf M，etal．Impaired mucosal immune responses in interleukin 4-targeted mice[J]．J Exp Med，1995，181(1)：41-53．

[12]Brandtzaeg P．Mucosal immunity：induction，dissemination，and effector functions[J]．Scand J Immunol，2009，70(6)：505-515．

[13]Schroeder HW Jr，Cavacini L．Structure and function of immunoglobulins[J]．J Allergy Clin Immunol，2010，125(2)：S41-52．

[14]Corthésy B．Role of secretory immunoglobulin A and secretory component in the protection of mucosal surfaces[J]．Future Microbiol，2010，5(5)：817-829．

[15]Van der Pol W，Vidarsson G，Vilé HA，etal．Pneumococcal capsular polysaccharide-specific IgA triggers efficient neutrophil effector functions via FcaRI(CD89)[J]．J Infect Dis，2000，182(4)：1139-1145．

[16]方睿，韩萍，蒋思琼．喂养方式对特应性体质婴幼儿哮喘发病的影响[J]．护理学报，2010，17(21)：46-48．

[17]Walker A．Breast Milk as the Gold Standard for Protective[J]．J Pediatr，2010，156(2)：S3-7．

[18]鲍广君．尿路感染反复发作与机体免疫状态关系的研究[J]．中国综合临床，2003，19(12)：1108-1109．

[19]Nakashima M，Inada N，Kato H，etal．Evaluation of anti-Pseudomonas aeruginosa specific secretory IgA antibodies in tears of patients with Pseudomonas aeruginosa keratitis[J]．Nihon Ganka Gakkai Zasshi，2013，117(12)：996-1003．

[20]陆婉秋．儿童支气管哮喘与唾液中SlgA相关性初步研究[J]．细胞与分子免疫学杂志，2009，25(8)：708-709．

[21]Hewson-Bower B，Drummond PD.Secretory immunoglobulin A increases during relaxation in children with and without recurrent upper respiratory tract infections[J]．J Dev Behav Pediar，1996，17(5)：311-316．

[22]Akopian GV.The local immune mechanisms of the involvement of the teeth and periodontium in periodic disease[J]．Stomatologiia(Mosk),1998,77(5):4-7.

[23]Yel L．Selective IgA deficiency[J]．J Clin Immunol，2010，30(1)：10-16．

[24]Ma JK，Hiatt A，Hein M，etal．Generation and assembly of secre-tory antibodies in plant[J].Science，1995，268(5211)：716-719．

[25]Renegar KB，Small PA Jr，Boykins LG，etal．Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract[J]．J Immunol，2004，173(3)：1978-1986．

[26]Arakawa T，Chong DK，Langridge WH．Efficacy of a food plant-based oral cholera toxin B subunit vaccine[J]．Nat Biotechnol，1998，16(3)：292-297．

[27]Adrian W，Michael P，Hong Wu，etal．Intranasal immunisation with conjugate vaccine protects mice from systemic and respiratory tract infection with Pseudomonas aeruginosa[J]．Vaccine，2006，24(20)：4333-4342．

[28]Lycke N．Recent progress in mucosal vaccine development：potential and limitations[J]．Nat Rev Immunol，2012，12(8)：592-605．

[29]Gutiérrez-Tarango MD，Berber A．Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months[J]．Chest，2001，119(6)：1742-1748．

[30]Braido F，Tarantini F，Ghiglione V，etal．Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections[J]．Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2007，2(3)：335-345．

The Role of Secretory Immunoglobulin A in Mucosal ImmuneLIULi-song,LIUWan,LIYan,YINHong,LEINa.(YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Kunming650500，China)

Abstract:Secretory immunoglobulin A(SIgA) is a compound composed by a polymer IgA molecule connected with a J chain and secretory component,which mainly exists in the external secretions,such as milk,respiratory secretions,gastrointestinal secretions and so on.Moreover SIgA is the vital antibody of mucosal immunity,which can effectively prevent body from infection and invasion of pathogens.Therefore it serves as a first line of defense from harmful substances.The number of the secretory volume of SIgA is the most on the mucosal surface,and it can neutralize pathogens within cell,and it also can go through the epithelial cells to effectively clear immune complexes and antigens on the mucosal surface.Here is to make a review of the structure,synthesis and secretion,biological functions and clinical application of SIgA,with the aim to illustrate the importance of SIgA in mucosal immunity.

Key words:Mucosal immune; Secretory immunoglobulin A; Biological characteristics and function; Clinical application

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-11-20编辑：伊姗

基金项目：国家中医药管理局“十二五”中医药重点建设学科(培育学科)“中医药微生态学”项目；云南省科技计划青年项目(2013FD035)；云南白药、云南中医学院中医药教育创业基金项目(YB2014Y02)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.003

中图分类号：R392.1

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)11-1927-03