真菌球性上颌窦炎的研究进展

李海艳，袁　弘(综述)，梁建平(审校)

(广西壮族自治区人民医院耳鼻喉科，南宁 530021)



真菌球性上颌窦炎的研究进展

李海艳△，袁弘(综述)，梁建平※(审校)

(广西壮族自治区人民医院耳鼻喉科，南宁 530021)

摘要：真菌球性上颌窦炎在慢性鼻窦炎中所占比例逐年升高，是单侧上颌窦病变中最常见的病变之一。早期诊断、及早手术治疗后，真菌球性上颌窦炎的复发率较低。其发病机制尚不明确，目前的研究存在不同的学说，手术治疗方案也存在多种入路。该文主要就真菌球性上颌窦炎的发生发展机制、不同的诊断方法以及治疗方案的研究进展进行综述。

关键词：真菌球性上颌窦炎；发病机制；治疗

鼻窦真菌病有侵袭性和非侵袭性之分，侵袭性包括急性或爆发性侵袭性真菌病、慢性侵袭性真菌病、肉芽肿性真菌病；非侵袭性真菌病包括真菌相关的嗜酸性鼻窦炎和真菌球性鼻窦炎；真菌球性上颌窦炎是非侵袭性真菌性鼻窦炎的一个亚型，发病率仅次于变应性真菌性鼻窦炎[1]。真菌球性上颌窦炎是单侧上颌窦疾病中发病率仅次于慢性鼻窦炎的一种疾病，是在单侧上颌窦窦内浑浊而不伴有其他鼻窦受累的疾病中最常见的疾病[2]。据调查真菌球性上颌窦炎总体发病率明显提高，欧洲1999～2010年这十年间的慢性鼻窦炎患者中，真菌球性上颌窦炎患者所占比例呈明显上升趋势，后5年真菌球性上颌窦炎的发病率比前5年增加4.6倍[3]。现就真菌球性上颌窦炎的研究进展予以综述。

1真菌球性上颌窦炎的发病机制

1.1环境因素在微生物学中，培养真菌一般选用沙氏培养基，其成分是蛋白胨、葡萄糖、琼脂；蛋白胨提供碳源和氮源，葡萄糖提供能源，琼脂是培养基的凝固剂，pH值5.6±0.2，温度在25 ℃左右；南方多雨潮湿，气温偏高，有利于真菌生长，真菌球性上颌窦炎的发病率明显高于北方[1]。真菌通过呼吸道被吸入并储存在鼻腔、鼻窦之中，在潮湿的室内环境中可以找到150～600种真菌菌种(包括青霉菌属、曲霉菌属、枝孢菌、根霉菌、拟青霉菌、短梗霉菌、球毛壳菌、葡萄穗霉属、木霉属)；潮湿的建筑、室内装修等材料，特别是含纤维的材料被真菌分解后为真菌提供能量，更利于真菌的生存及繁殖并产生有害物质[4]。

1.2上颌牙髓治疗与真菌球性上颌窦炎的关系单侧上颌窦口腔瘘患者的瘘口分泌物经过培养可见曲霉菌生长[5]。大样本研究表明，上颌牙髓治疗者患真菌球性上颌窦炎的比例(36.3%)明显较患慢性鼻窦炎(16.1%)高，且纠正了可能存在的混杂因素后，结论仍然成立[6]。原因是上颌牙经过化学和物理治疗后可能导致上颌窦底或窦内黏膜、纤毛损伤，造成黏膜水肿和肉芽形成，而氧化锌物质填充牙髓，更容易促进真菌生长，这些病变在上颌第一前磨牙、第二前磨牙、第一磨牙和第二磨牙最常见[7]。

1.3真菌球性上颌窦炎与鼻腔气流阻力改变相关每个人双侧的鼻腔气流不同，同侧的鼻腔气流分布也不同，多数人的鼻腔气流主要分布在中鼻道及中鼻道与总鼻道交界处，这两处的气流量约占总流量的77%；下鼻甲区是正常人鼻腔气流限流最大的部位，约影响50%的气流量，而到固有鼻腔，气流的阻力基本平稳，但中鼻甲、中鼻道的变异可使鼻腔阻力改变，鼻腔的横截面积变小，气流量减少，致气流阻力相应增加，气压变化快[8]。鼻腔的主要功能之一是对气流中的颗粒进行过滤，中鼻道容积的增大，使该部位的阻力减小，气流流量大、流速快、气流中颗粒惯性大，易于“碰撞”到鼻腔壁而沉积，颗粒在中鼻道沉积量增加，可能导致真菌球性鼻窦炎的发生[9]。

1.4与鼻腔解剖结构变异有关的争论Stammberger[10]提出假设，窦口鼻道复合体狭窄为鼻腔鼻窦的真菌生长提供酸性环境，而鼻窦细菌和病毒产生的分泌物为真菌的不断繁殖提供营养物质，最终导致真菌球性上颌窦炎的发生。Eloy等[11]提出，窦口的狭窄更利于真菌孢子的储存，为真菌球性上颌窦炎的发展提供低氧的环境。2006年，Tsai等[12]通过对比单侧慢性鼻窦炎与真菌球性上颌窦炎组的鼻窦CT，观察真菌球性鼻窦炎组和单侧慢性鼻窦炎组的筛窦和额窦是否受累及所占比例，得出结论，不支持真菌球性鼻窦炎与窦口鼻道复合体的阻塞有关。2012年，Tsai等[13]通过观察真菌球性上颌窦炎患者的鼻中隔偏曲及泡状中鼻甲的位置分析认为，真菌球性上颌窦炎与鼻中隔偏曲、泡状鼻甲没有相关性。

2真菌球性上颌窦炎的免疫组织学特点

2.1病理学表现真菌球性上颌窦炎是发生在鼻窦黏膜外的单侧非侵袭性真菌性鼻窦炎，应用过碘酸雪夫染色和免疫组织化学染色能快速鉴定真菌[14]。病原体约95%为曲霉菌[15]，一部分患者合并其他真菌和细菌感染[16-18]。有报道，标本经过二琉苏糖醇处理后，真菌的检出率明显提高[19]。

2.2免疫组织学表现真菌球性上颌窦炎与变应性真菌性鼻窦炎相似，而临床上关于变应性真菌性鼻窦炎的诊断率普遍较低，两者的窦内病变组织均可表现为干酪样、煤渣样腐败组织，组织病理学都能找到菌丝，但在免疫表型上两者的区别在于真菌球的CD4显著增多，而变应性真菌性鼻窦炎标本的CD8表达增多[20]。动物实验中，受曲霉菌感染的患有严重鼻窦炎的犬(没有免疫抑制)，检测其与未受感染犬的外周血单核细胞反应，量化特异性基因表达辅助性T细胞1、2、17和调节性T细胞因子以及其转录因子，经过酶联免疫吸附测定法计数上清液的白细胞介素(interleukin，IL)4 和干扰素(interferon，INF)γ蛋白；结果显示，受感染犬的外周血单核细胞产生了足量的信使RNA编码IFN-γ和IFN-γ蛋白，比未感染犬高表达IL-17，而感染犬的外周血单核细胞IL-10减少；表明受感染犬的无清除真菌的能力与 Th1免疫力缺乏或过表达无关，而是由一个不受控制的Th17细胞驱动的[21]。鼻窦真菌病的类型取决于患者的免疫状态，当机体免疫功能正常时，真菌主要局限于黏膜外，不浸润黏膜下；而当机体免疫力受抑制时(如器官移植后)，非侵袭性真菌病亦可进展为侵袭性真菌病[22]。有实验成功在应用免疫抑制的粒细胞缺乏小鼠鼻腔种植烟曲霉菌而出现侵袭性真菌性鼻窦炎的模型[23]，这也充分说明机体的全身免疫状态对真菌性鼻窦炎的类型有决定作用。

3真菌球性上颌窦炎的临床特点

在50岁以下的患者中性别、年龄、侧别上的发病率无明显差别[3]。在>50岁的患者中，雌激素水平下降，导致黏膜的防御功能下降，易受真菌感染,女性患者明显增加；患者主要以类似慢性鼻窦炎的非特异性表现就诊，如鼻窦细菌、厌氧菌的感染和化脓引起的单侧鼻塞、流涕、异味等[24-25]。鼻内镜检查鼻腔可见鼻腔黏膜肿胀，尤其是引流口处，触之易出血，甚至可见中鼻道白色脓性分泌物或黄褐色真菌团块。实验室检查方面通过对血清总免疫球蛋白E及分泌性免疫球蛋白E表达水平的检测，发现两者水平表达接近正常，但均明显低于非侵袭性的变应性真菌性鼻窦炎患者[26]。而临床应用较多的是血浆(1-3)-β-D-葡聚糖检测，其对真菌性鼻窦炎能作出较快的诊断[27]。在影像学检查中，Chen和Ho[28]对比了96例真菌球性上颌窦炎患者与72例慢性鼻窦炎患者的鼻窦CT，其共同表现为上颌窦内钙化、内壁受侵蚀、外侧壁硬化、窦内不均匀的不透明阴影、缺乏气液平面、窦内黏膜增厚等；经过多元逻辑回归模型分析，窦内钙化和内侧壁受侵蚀这两个影像学特点对真菌球性上颌窦炎具有诊断意义，但不典型的病例易与慢性鼻窦炎和鼻窦肿瘤混淆。

4真菌球性上颌窦炎的诊断标准

目前一直沿用的真菌球性上颌窦炎诊为断标准：①放射学见到窦内浑浊的阴影，伴有或不伴有绒毛样的钙化斑；②窦内见到黏脓性、奶酪或泥土样物质；③一个暗色的、稠厚的菌丝团块邻近呼吸性黏膜；④邻近真菌可见黏膜不同程度的慢性炎症反应，包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞，但嗜酸粒细胞及肉芽肿反应不占优势，在苏木精-伊红染色中缺乏黏蛋白；⑤组织病理学经染色未见黏膜、血管、骨质受侵犯[29]。

5真菌球性上颌窦炎的治疗

真菌球性上颌窦炎的治疗是以手术治疗为主的综合治疗，应用抗真菌药物的保守治疗无效。手术后局部加用抗真菌药物治疗效果良好，并且可显著预防复发[30]。

5.1功能性鼻内镜鼻窦手术随着鼻内镜技术的飞速发展，尤其是角度内镜，能清楚观察到上颌窦内病变。手术方法变化较大，从过去的创伤较大的手术(如上颌窦根治术)结合抗真菌药物转变为单纯的70°鼻内镜上颌窦鼻内开窗术，组织损伤小、恢复快，且最大限度地保留正常解剖结构，患者痛苦少，治愈率高[31]。鼻内镜术后并发症的发生率较前壁开窗低，两种方法有相似的疗效，但鼻内镜的并发症发生率低[32]。而对于有复发的患者，分析原因，考虑可能与上颌窦内病变未完全清除、窦口开放大小、中鼻道及其周围结构变异未纠正、手术方式缺陷及患者自身的黏膜状况有关(如伴随糖尿病、头部放疗史、慢性鼻窦炎等)。具体手术方式的选择，也取决于真菌团块的位置，如真菌团开在窦口且引起阻塞者可采用单纯经上颌窦自然开口径路法。在术后恢复方面，Xu等[33]对真菌球性鼻窦炎患者进行鼻内镜术后随访调查，认为本病的预后与伴随的息肉、过敏和女性性别有关，但如果总体的生活质量提高，鼻内镜检查结果也可见到明显好转。

5.2柯-陆氏手术对于真菌团块位于上颌窦内壁后上方筛上颌窦板与顶壁内侧夹角、后外壁外侧与前壁的夹角，选择鼻内镜下柯-陆氏手术，也是鼻内镜失败的补救措施[34]。对比单纯经鼻内镜手术和经鼻内镜联合经口入路，术后效果无明显差异，但长期的随访证明可以避免经口入路，而要辅助灵活的鼻内镜技术及角度镜使用；术中完全清除病灶，术后盐水冲洗上颌窦，可缩短手术时间和降低疾病的复发率[35]。

6小结

上颌窦是感染最常受累的鼻窦，真菌球性上颌窦炎是带有真菌菌丝和孢子的空气颗粒沉积,而鼻腔黏膜空间的狭窄、窦口的堵塞为真菌的生长提供了优越的环境，窦底黏膜的破坏及化学物理因素创伤，都有利于真菌生长繁殖，导致真菌球的发生。大部分真菌球发生在上颌窦的后下壁，治疗上主要是经鼻内镜鼻窦手术、术后的鼻腔冲洗、窦内局部抗真菌治疗等，部分真菌球发生在窦的前壁，内镜操作受限，可以联合尖牙窝入路清除病变组织。

参考文献

[1]Montone KT,Livolsi VA,Feldman MD，etal.Fungal rhinosinusitis:a retrospective microbiologic and pathologic review of 400 patients at a single university medical center[J].Int J Otolaryngol,2012,2012:684835.

[2]Chen HJ,Chen HS,Chang YL，etal.Complete unilateral maxillary sinus opacity in computed tomography[J].J Formos Med Assoc，2010，109(10):709-715.

[3]Lee JS,Shin SY,Lee KH,etal.Change of prevalence and clinical aspects of fungal ball according to temporal difference[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2013,270(5):1673-1677.

[4]Johanning E,Biagini R,Hull D,etal.Health and immunology study following exposure to toxigenic fungi (Stachybotrys chartarum) in a water-damaged office environment[J].Int Arch Occup Environ Health，1996,68(4):207-218.

[5]Meirelles RC,Neves-Pinto RM.Oroantral fistula and genian mucosal flap:a review of 25 cases[J].Braz J Otorhinolaryngol，2008,74(1):85-90.

[6]Park GY,Kim HY,Min JY,etal.Endodontic treatment:a significant risk factor for the development of maxillary fungal ball[J].Clin Exp Otorhinolaryngol，2010,3(3):136-140.

[7]Hauman CH,Chandler NP,Tong DC.Endodontic implications of the maxillary sinus:a review[J].Int Endod J,2002,35(2):127-141.

[8]刘迎曦，于申，孙秀珍,等.鼻腔结构形态对鼻腔气流的影响[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40(11):846-849.

[9]苏英锋，孙秀珍,刘迎曦，等.鼻腔气流流场研究[J].国际耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，31(2)：73-76.

[10]Stammberger H.Endoscopic surgery for mycotic and chronic recurring sinusitis[J].Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl,1985, 119:1-11.

[11]Eloy P,Bertrand B,Rombeaux P,etal.Mycotic sinusitis[J].Acta Otorhinolaryngol Belg,1997,51(4):339-352.

[12]Tsai TL,Guo YC,Ho CY,etal.The role of ostiomeatal complex obstruction in maxillary fungus ball[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2006,134(3):494-498.

[13]Tsai TL,Lan MY,Ho CY.There is no structural relationship between nasal septal deviation,concha bullosa,and paranasal sinus fungus balls[J].Scientific World J，2012，2012:181246.

[14]李原，杨大章，潘琳,等.免疫组织化学法在鼻窦真菌球诊断中的价值[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2004，39(9):546-548.

[15]Klossek JM,Serrano E,Péloquin L,etal.Functional endoscopic sinus surgery and 109 mycetomas of paranasal sinuses[J].Laryngoscope,1997,107(1):112-117.

[16]Fokkens WJ,Ebbens F,van Drunen CM.Fungus:a role in pathophysiology of chronic rhinosinusitis,disease modifier,a treatment target,or no role at all?[J].Immunol Allergy Clin North Am,2009,29(4):677-688.

[17]Badali H,Hedayati MT,Bahoosh M，etal.Exophiala oligosperma involved in a refractory chronic rhinosinusitis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011,15(3):319-323.

[18]Durbec M,Bienvenu AL,Picot S，etal.Maxillary sinus fungal infection by Acremonium[J].Eur Ann Otorhinolaryngol Head Deck Dis,2011,128(1):41-43.

[19]Chisholm KM,Getsinger D,Vaughan W,etal.Pretreatment of sinus aspirates with dithiothreitol improves yield of fungal cultures in patients with chronic sinusitis[J].Int Forum Allergy Rhinol,2013,3(12):992-996.

[20]Ragab A,Samaka RM.Immunohistochemical dissimilarity between allergic fungal and nonfungal chronic rhinosinusitis[J].Am J Rhinol Allergy,2013,27(3):168-176.

[21]Vanherberghen M,Bureau F,Peters IR,etal.Cytokine and transcription factor expression by Aspergillus fumigatus-stimulated peripheral blood mononuclear cells in dogs with sino-nasal aspergillosis[J].Vet Immunol Immunopathol,2013,154(3/4):111-120.

[22]Gungor A,Adusumilli V,Corey JP.Fungal sinusitis:progression of disease in immunosuppression-a case report[J].Ear Nose Throat J,1998,77(3):207-210,215.

[23]Zhang F,An Y,Li Z,etal.A novel model of invasive fungal rhinosinusitis in rats[J].Am J Rhinol Allergy,2013,27(5):361-366.

[24]Wang JH,Lee BJ,Jang YJ.Bacterial coinfection and antimicrobial resistance in patients with paranasal sinus fungus balls[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2010，119(6):406-411.

[25]Brook I.Recovery of aerobic and anaerobic bacteria in sinus fungal ball[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2011，145(5):851-852.

[26]孟庆翔，李添应，林志斌.血清TIgE及SIgE在非侵袭性真菌性鼻窦炎中的表达及临床意义[J].临床耳鼻咽喉科杂志,2005,19(20):916-917.

[27]杨静，边志刚，于渤,等.血浆1,3-β-D葡聚糖检测对非侵袭性真菌性鼻窦炎诊断的临床意义[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,27(11):565-566.

[28]Chen JC,Ho CY.The significance of computed tomographic findings in the diagnosis of fungus ball in the paranasal sinuses[J].Am J Rhinol Allergy,2012,26(2):117-119.

[29]Broglie MA,Tinguely M,Holzman D.How to diagnose sinus fungus balls in the paranasal sinus?An analysis of an institution′s cases from January 1999 to December 2006[J].Rhinology，2009，47(4):379-384.

[30]张志远，张剑，罗伍根，等.手术估用抗真菌药物治疗真菌性鼻-鼻窦炎的疗效观察[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,26(15):692-693,696.

[31]许成利,梁建平,陆秋天,等.70°鼻内镜下上颌窦真菌球手术治疗的效果分析[J].中国临床新医学, 2010,3(10):999-1000.

[32]Dupret-Bories A,Vergez S,de Bonnecaze G,etal.Surgical treatment options for maxillary sinus fungus balls[J].B-ENT,2013,9(1):37-43.

[33]Xu R,Ma L,Shi J，etal.Endoscopic sinus surgery for fungal ball rhinosinusitis in South China:long-term results and analysis of prognostic factors[J].Acta Otolaryngol，2012，132(5):519-524.

[34]Anand V,Santosh S,Aishwarya A.Canine fossa approaches in endoscopic sinus surgery-our experience[J].Indian J Otolaryngol Head Neck Surg,2008，60(3):214-217.

[35]孙幸波，王美珩，宫国俊，等.鼻内镜下霉菌性鼻窦炎手术方式的选择[J].江苏医药，2012，14(38)：1721-1722.

Advances of Fungal Ball Maxillary SinusitisLIHai-yan,YUANHong,LIANGJian-ping.(DepartmentofOtorhinolaryngology,People′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)

Abstract:The rate of fungal ball maxillary sinusitis is increasing among the chronic rhinosinusitis,and the fungal ball maxillary sinusitis is one of the most common unilateral maxillary diseases.Early diagnosis and surgical treatment make its recurrence low.There are many different theories about the etiopathogenesis and surgical approaches as well.Here is to make a review of the advances in the etiology,development,diagnosis and treatment of fungal ball maxillary sinusitis.

Key words:Fungal ball maxillary sinusitis; Etiology； Treatment

收稿日期：2014-08-14修回日期：2014-11-06编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.030

中图分类号：R765

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2002-04