卵巢上皮性癌的治疗现状及存在的热点问题

柴婷婷(综述)，黄　浩(审校)

(1.广东医学院研究生学院，广东 湛江 524023； 2.南方医科大学附属南海医院妇产科，广东 佛山 528000)



卵巢上皮性癌的治疗现状及存在的热点问题

柴婷婷1，2△(综述)，黄浩2※(审校)

(1.广东医学院研究生学院，广东 湛江 524023； 2.南方医科大学附属南海医院妇产科，广东 佛山 528000)

摘要：目前卵巢癌缺乏早期筛查手段，治疗方面也缺乏有效的治疗手段，预后差。卵巢上皮性癌的初次治疗原则是手术为主，早期应行全面分期手术，晚期行肿瘤细胞减灭术或中间型肿瘤细胞减灭术，辅以化疗、放疗等综合治疗，但临床上卵巢癌的治疗过程中仍存在一些问题(如理想的肿瘤细胞减灭术如何定义、中间型肿瘤细胞减灭术对患者生存率的影响如何等)。该文就卵巢上皮性癌的治疗现状及存在的热点问题予以综述。

关键词：卵巢癌；肿瘤细胞减灭术；新辅助化疗；中间型肿瘤细胞减灭术；腹腔镜

卵巢肿瘤临床病理类型繁多，不同类型卵巢肿瘤的组织学结构和生物学行为均存在很大差异，相应的治疗方法也不尽相同，预后更是参差不齐。其中卵巢上皮性肿瘤为最常见的卵巢肿瘤，占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，占卵巢恶性肿瘤的85%～90%[1]。卵巢的解剖位置决定了其早期病变隐匿，而晚期病例也缺乏有效的治疗手段，致使卵巢癌患者的5年生存率不足30%[2]。目前，卵巢上皮性癌的初次治疗原则是手术为主，早期应行全面分期手术，晚期行肿瘤细胞减灭术或中间型肿瘤细胞减灭术，辅以化疗、放疗等综合治疗。现就卵巢上皮性癌的治疗现状及存在的热点问题进行综述。

1卵巢癌全面分期手术

在临床上世界各国都采用国际妇产科联盟的卵巢癌手术-病理分期系统。早期卵巢癌的标准手术方式为剖腹全面分期手术。只有严格施行全面的分期手术和细致的病理检查，才能明确诊断及期别，对患者的疾病进展程度获得准确的评估，判断预后[3]。文献报道，Ⅰ期卵巢癌病变局限于包膜内，5年生存率达90%；若囊外有赘生物、腹腔冲洗液找到癌细胞，则5年生存率降至68%；Ⅲ期卵巢癌，5年生存率为30%～40%，Ⅳ期仅为10%[4]。另外，卵巢癌正确的手术分期决定了下一步的治疗方案，不同的期别，其治疗的方案也不同；全面分期手术的意义不仅是诊断性的，也是治疗性的。因此，规范的全面分期手术不仅是明确诊断和决定后续治疗的必要条件，也是提高早期卵巢癌预后的重要手段。

2卵巢癌减瘤术及中间型肿瘤细胞减灭术

2.1肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术即对卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者尽可能切除所有原发灶及转移灶，使残余肿瘤病灶达到最小，必要时可切除部分肠管、膀胱、脾脏等脏器。Von Georgi等[5]考虑到残余肿瘤灶是立体的，因此应用体积来评估其大小，其结论是残余肿瘤灶体积<100 cm3时有较好的预后。Tentes等[6]的一项回顾性研究结果显示，残余病灶直径<0.25 cm与直径>0.25 cm的两组10年存活率、平均存活时间的差异均有统计学意义。Chi等[7]的一项回顾性分析，应用残余肿瘤灶直径来评估残余肿瘤灶大小，认为残余肿瘤灶≤1 cm的患者比>1 cm的患者有较高的5年生存率；他们还对比了残余肿瘤灶直径为1～2 cm与>2 cm的两组患者，得出两组患者5年生存率的差异无统计学意义，因此认为，理想的肿瘤细胞减灭术残余肿瘤灶直径应≤1 cm。综上所述，对于理想减瘤术仍没有一个准确的定义，并且影响预后的是初次手术时残存肿瘤的整个体积，还是残存肿瘤的最大直径，仍不得而知。是否存在一个不影响预后的残余肿瘤最小径线的临界值，残余病灶数目与预后是否相关，多个病灶是否比单一病灶更易复发等问题还需进一步研究。虽然现在对满意的肿瘤细胞减灭术定义为最大残余灶直径<1 cm，已被大部分人所认可，但这个分界值以后是否还会修正仍需进一步研究与探讨。

2.2中间型肿瘤细胞减灭术中间型肿瘤细胞减灭术即对于经评估无法达到满意手术的Ⅲ、Ⅳ期患者，在获得明确的组织学诊断后可先行2～3个疗程的新辅助化疗后再进行手术。目前多数报道认为，给予患者平均3个疗程的新辅助化疗可以取得较好的效果，但3个疗程的化疗次数是否合理未得到足够的证据支持。由欧洲癌症治疗研究组织和加拿大国立癌症研究院临床试验组发起的关于卵巢癌最近的一项研究结论是，在广泛的ⅢC/Ⅳ卵巢癌患者中，新辅助化疗加中间型肿瘤细胞减灭术与直接初次肿瘤细胞减灭术的中位总生存时间是相同的(29 个月比30个月)，但是接受新辅助化疗的中间型肿瘤细胞减灭术者，并发症更少[8]。但值得思考的是，所报告的总的中位生存时间比美国报告的采用传统序贯治疗模式的患者少了20个月[9]，这种差异有可能是欧洲癌症治疗研究组织和加拿大国立癌症研究院临床试验组选择了风险更高的患者，此外也有可能初始或者中间型肿瘤细胞减灭术手术是不满意的。对于新辅助化疗后行肿瘤细胞减灭术在卵巢癌中的应用仍有较大争议，但是可以得到部分认可的是，新辅助化疗后中间型肿瘤细胞减灭术是广泛ⅢC/Ⅳ期病变的一种选择。另外，新辅助化疗后手术有延长整个治疗时间及增加患者经济负担等弊端，若真如研究所示，新辅助化疗后手术只是降低并发症发生，不影响患者生存时间，在患者角度讲其弊端显得尤为突出。

3化疗

卵巢上皮性癌对化疗较敏感，即使已有广泛转移也能取得一定疗效。除经过全面分期手术的ⅠA期和ⅠB期且组织学分级为G1的患者不需要化疗外，其他均需要化疗。常用化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇、环磷酰胺、依托泊苷等。多采用以铂类为基础的联合化疗，其中铂类联合紫杉醇为金标准一线化疗方案。对于卵巢上皮性癌化疗的疗程数，目前大多数学者认为6～8次即可，随着新辅助化疗在卵巢癌患者中的应用，新辅助化疗疗程数是否应该计入化疗疗程数内，换言之，新辅助化疗的患者术后辅助化疗疗程数是否可以相应缩短，仍不得而知[10]。目前最常用的两种化疗方案是腹腔化疗方案和静脉化疗方案。腹腔化疗可以与肿瘤病灶直接接触，明显提高局部药物浓度，达到杀死肿瘤细胞的目的；另外，腹腔用药有不先经肝脏代谢、增加并延长药物直接接触肿瘤、干扰腹腔内环境等优点，术后可予腹腔化疗，即使存在腹膜后淋巴结转移，腹腔化疗亦可通过微淋巴管的药物吸收起到抗肿瘤作用[11]。由Armstrong等[9]发表的腹腔化疗方案表明，理想的肿瘤细胞减灭术可使Ⅲ期的患者，得到最长的中位生存时间(65.6个月)。值得一提的是，腹腔化疗方案不仅只是腹腔化疗药物放置，也有化疗药物静脉给药，所以，是可以治疗全身疾病的一种化疗方案。但是，目前何种化疗方案最佳尚无定论。另外，对于综合化疗对肝、肾等重要脏器产生的不良反应，多数学者认为应考虑化疗个体化。近10年来，卵巢癌“二元论”学说的提出，使学者们对卵巢癌的组织起源得以重新认识，卵巢癌不再是单一疾病，而是有着明显异质性，有着不同分子分型与临床病理特征的疾病群[12]。卵巢癌组织起源的异质性，有可能解释了临床工作上遇到的治疗问题，比如：卵巢癌化疗敏感性存在很大的异质性，低级别浆液性癌对铂类药物及紫杉醇的耐药性显著高于高级别浆液性癌，而低级别浆液性癌对高级别浆液性癌耐药率高的依托泊苷和多柔比星敏感等[13]。换言之，卵巢癌“二元论”学说的提出，使针对不同类型的个体化卵巢癌化疗方案进一步完善。

4腹腔镜技术在卵巢癌诊治中的应用

腹腔镜手术视野清晰，可全面探视盆腔、腹腔内脏器，直接近距离放大观察病灶，对在开腹手术中难以观察的区域(如直肠子宫陷凹、横膈、肝脏等)也能够一目了然。加之，腹腔镜下电外科手术器械的应用，使大血管、神经、输尿管等重要组织周围的操作更加安全，使盆、腹腔内淋巴结的切除不仅不再是微创治疗的障碍，反而因腹腔镜的放大作用使术者对解剖结构的辨认更加清晰，可清扫开腹手术触及较困难的盆腔淋巴结(例如闭孔神经下方的淋巴结，手术的微创效果不容质疑)，成为清扫淋巴结的最佳入路。再者，腹腔镜手术有腹壁切口小、恢复快、住院时间短等优点。凭借较传统开腹手术的众多优点，越来越多的妇科肿瘤专家将之应用于卵巢癌，力争通过最小的创伤获得最大的益处。Vergote等[14]第一次报道了应用腹腔镜帮助决定在晚期卵巢癌中是否行初次肿瘤细胞减灭术；此后，Fagotti等[15]进一步研究认为，在预测能否进行满意的肿瘤细胞减灭术方面，腹腔镜与开腹手术同样可靠。目前，卵巢癌诊疗中腹腔镜最常应用于两类人群，即部分Ⅰ期患者和无法直接接受手术需要进行新辅助化学治疗的Ⅲ～Ⅳ期患者[16]。近年来，已有不少学者认为，对卵巢癌腹腔镜下行肿瘤细胞减灭术是满意和可行的，其有着最小的术后并发症和较好的生存率[17-18]。但是，腹腔镜技术在卵巢癌诊疗中的地位和意义仍备受争议。腹腔镜术中导致肿瘤破裂升高分期及腹腔镜手术术后入路切口肿瘤种植或转移问题备受广大学者的关注，是腹腔镜手术在卵巢癌诊疗中最大阻力。相关研究报道，使用腹腔镜治疗附件肿瘤时，肿物破裂的发生率为6%～27%；但目前的证据仅表明包膜破裂和腹腔冲洗液阳性是提示无瘤生存期缩短的独立预测因素，尚无足够的证据来支持把两者分开[19]。而Ⅲ～Ⅳ期患者本身即有盆腔或腹腔的转移，即使有术中肿瘤破裂是否可通过腹腔化疗弥补这一不足还有待进一步研究；再者新辅助化疗后的晚期病例，对肿瘤细胞已不同程度的杀灭，是否再通过腹腔化疗可以使术中肿瘤破裂更显得微不足道，也值得进一步去探讨。也有报道指出，腹腔镜手术术后腹壁切口肿瘤转移意味着疾病复发、预后不良，而对于晚期卵巢癌患者，因其本身复发率较高，预后欠佳，生存期短，切口肿瘤转移的出现与否并不能明显改变患者原本预后不良的结果[20]。综上所述，使用综合手段(如新辅助化疗、腹腔化疗等)，弥补腹腔镜手术弊端(如术中肿瘤包膜破裂、术后腹壁切口肿瘤转移等)，可使晚期卵巢癌患者通过微创手术治疗，缩短患者术后恢复时间，并且获得与晚期卵巢癌开腹手术患者同样的生存时间。但腹腔镜手术临床应用时间短，目前尚缺乏可与开腹手术比较的大宗前瞻性研究，因而有待积累更多的临床资料去证实。

5小结

卵巢癌临床治疗中仍存在一些问题尚未解决，随着腹腔镜手术、新辅助化疗、腹腔化疗在卵巢癌患者治疗中的不断进步与发展，卵巢癌患者的生存率虽然没有明显改善，但是患者的生存质量得以提高。卵巢癌发生、发展等的分子生物学研究新进展，不断推动卵巢癌临床治疗方案的改进，从而逐步实现卵巢癌个体化治疗，有望提高卵巢癌患者的生存率。另外，对于卵巢癌早期筛查指标的探索，随着临床检验学、影像学等学科的进步，希望做到卵巢癌早发现、早治疗。

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Current Treatment Status of Ovarian Epithelial Carcinoma and Related HotspotsCHAITing-ting1,2,HUANGHao2. (1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjian524023,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Foshan528000,China)

Abstract：Early screening and effective treatment of ovarian cancer has been lacking in clinical practice,and the prognosis of the disease is also poor.The first treatment principle of epithelial oarian cancer is surgery,patients of early stage should receive comprehensive staging laparotomy,while patients of advanced stage should receive cytoreductive surgery or intermediate cytoreductive surgery,supplemented by the comprehensive treatment such as chemotherapy and radiotherapy.Clinically,there have been some problems in the treatment for ovarian cancer,such as how to define the ideal cytoreductive surgery,what impact of intermediate cytoreductive surgery on the survival of patients is,etc.Here is to make a review of the current treatment status of ovarian epithelial carcinoma and existing hotspots.

Key words：Ovarian cancer; Cytoreductive surgery; Neoadjuvant chemotherapy; Intermediate cytoreductive surgery; Laparoscopy

收稿日期：2014-08-14修回日期：2014-10-28编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.026

中图分类号：R711.75

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1992-03