血清脑神经营养因子与卒中后抑郁的研究进展

张　晶(综述),潘永惠(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科三病房,哈尔滨 150040)



血清脑神经营养因子与卒中后抑郁的研究进展

张晶△(综述),潘永惠※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科三病房,哈尔滨 150040)

摘要：卒中后抑郁(PSD)是脑卒中的常见并发症之一，可产生悲观、兴趣下降、睡眠障碍、注意力不集中、易激惹等症状。PSD可明显影响卒中的预后，并且其产生的认知障碍容易与卒中本身的躯体症状相混淆。PSD患者给家庭及社会带来了沉重的负担，因而提高临床医师对PSD的认识水平相当重要。脑神经营养因子(BDNF)广泛地存在中枢及外周神经系统中，越来越多的学者认识到了它的神经修复能力，更多的研究开始关注BDNF在PSD发生过程中的作用，同样更加重视其在PSD治疗过程中的效果。现对BDNF的基础作用及其与PSD的最新研究成果进行综述。

关键词：卒中;抑郁;卒中后抑郁；脑源性神经营养因子

脑血管疾病是我国继心血管疾病和癌症的第三大死因，而卒中后抑郁(post-stroke-depression，PSD)是脑卒中的一种常见的、严重的并发症，占脑卒中患者的20%～70%[1]。国外报道PSD的发生率为7%～60%[2]，而国内报道较国外略低，可能是由于其评估和治疗常常被忽略。PSD对卒中患者的影响是多方面的，它能影响患者对卒中防治及康复的依从性，显著增加功能残疾、疾病复发和病死率，严重影响患者的生存质量，明显增大疾病的社会经济负担。因此，研究PSD早期诊断的生物学标志物已经成为当前研究的热点。脑神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁症发病机制及抗抑郁治疗中的重要作用，使越来越多的学者将注意力转到BDNF与PSD的关系上来。对PSD患者血清BDNF的测定可以加深对PSD病因的理解，促进早期诊断与治疗。现对血清BDNF的基础作用及其与PSD的相关性进行综述如下。

1PSD的发病机制

PSD的学说主要有神经解剖化学因素学说，社会心理学说及遗传因素学说。其中神经解剖化学学说中的神经递质学说认为：5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)是体内非常重要的神经递质，它们与人类高级活动及情感活动密切相关。5-HT水平降低可使人类产生绝望、无助、情绪低落、缺乏自信心和注意力不集中等症状；NE参与人类的情感、认知、思维、理解和推理等精神活动。有学者认为，NE及5-HT神经元轴突位于丘脑和基底核，而它们的神经元受体位于脑干，两种神经元通过胼胝体和放射冠由前向后由深层皮质到达额叶皮质[3], 构成额叶/颞叶-基底核-脑干腹侧通路，其主要影响人类的情绪、运动、神经内分泌、认知过程及性冲动等神经调节，由此可见NE及5-HT与抑郁的相关性[4]。而研究证实BDNF为中枢神经系统中5-HT及NE的分子可塑性标记，对5-HT和NE再生起着重要作用，三者在细胞及细胞之间水平上相互影响。因此，BDNF在抑郁中发挥重要作用。新近研究发现，甲基化BDNF虽与抑郁严重程度无关，但却是PSD发病独立的相关因素，这亦支持BDNF在PSD发病机制中的作用，且提示抗BDNF甲基化可能成为PSD药物开发的新目标[5]。

2BDNF在中枢神经系统中的作用

BDNF是在广泛存在于中枢神经系统的一种蛋白质，在脑的发育过程中，初期BDNF为低水平表达，但后期广泛表达，成为脑内分布最广泛的神经营养因子，研究中发现BDNF免疫阳性颗粒广泛地存在于大鼠脑内，尤其以海马和皮质中含量最高，它在神经系统的发育过程中，对神经元的存活、分化、生长发育起着重要的作用[6]。BDNF可促进受损神经元的分化和再生，防止神经元受损，同时它对海马等区域有着重要的营养和保护功能。研究发现，BDNF保护神经元的机制是与高亲和力受体——酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)结合，BDNF与TrkB结合后，主要经由癌基因ras编码的Ras蛋白通路实现信号转导反应[7]，使神经元免受谷氨酸的毒性作用，同时能激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)及磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信号通路，BDNF激活MAPK通路，来促进神经生存，增加突触可塑性和神经再生[8]，而PI3K通路不仅可以发挥促存活效应，还能对幼稚神经元的建立及神经元的迁徙起重要作用。

3抑郁与BDNF的关系

3.1抑郁症血清BDNF的变化有动物研究显示抑郁行为的产生与内源性BDNF的表达有关[9]，采用束缚应激的方法对大鼠进行物理约束，结果发现BDNF mRNA的水平显下降，尤其以海马最为显著[10]。在临床中发现抑郁症患者脑组织中的BDNF及TrkB在海马的表达减少，认为这可能与BDNF基因编码变异有关，已有的研究提示该多态性与精神分裂症、阿尔茨海默病等多种神经精神异常相关[11-12]。一项对343名德国人进行的研究，同样支持这种观点[13]。为验证其是否与中国人抑郁症相关，Tsai等[14]在88例患者和165例健康对照中检测了该基因多态性，均未检测到T等位基因携带。结果提示，BDNF基因编码变异与抑郁症具有相关性。

3.2BDNF在抗抑郁药中的作用海马和额叶BDNF蛋白及mRNA的表达水平可以被外源性的皮质醇降低[15]，因而肾上腺切除可以使海马BDNF表达水平升高[16]。文拉法辛、奥氮平、尼古丁三种抗抑郁药物的作用机制就是因为它们均会引起海马和皮质BDNF表达水平的升高[17]。同样可以引起BDNF水平升高的有NE选择性重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、非典型性抗抑郁药物，及电惊厥治疗。跨颅电刺激也可上调BDNF水平。但阿片肽、抗精神病药物及精神兴奋药均不引起海马BDNF表达的变化，因此BDNF表达与抗抑郁药药理机制密切相关, 抗抑郁药物的作用机制可以通过BDNF及TrkB受体进行模拟，因此增强BDNF-TrkB 受体信号转导功能是抗抑郁药理机制中很为重要的一点。其原因很有可能是因为BDNF和抗抑郁药物在促进海马细胞的存活、增殖、更新中起着协同作用[18]。

4血清BDNF与PSD的关系

4.1血清BDNF与PSD的发病机制的关系急性缺血性脑卒中与神经内分泌密切相关，例如可使细胞因子、转录因子、类固醇激素分泌增加[19]。这些激素通过多种信号转导系统，可以使海马BDNF 水平短暂上升。但长期缺氧可使海马BDNF 表达减低，使神经组织对细胞因子的毒作用超敏[5]而损伤脑细胞。此外，患者学习记忆功能下降可能也与谷氨酸受体的介导的海马BDNF表达下降有关。研究证实，海马不仅对缺血损伤敏感，而且对慢性应激损伤也很敏感[20]。总之，脑缺血及应激均可损伤海马，导致学习记忆功能缺陷，对抑郁的影响更加明显，PSD的程度与海马BDNF表达降低程度一致。

4.2血清BDNF与PSD的关系研究显示，血清BDNF作为早期检测卒中后的一个指标，可以较好地反映抑郁障碍的核心内容，并极有可能成为一个潜在的治疗靶点。血清BDNF 水平与脑卒中患者PSD总分具有相关性，较好地反映了焦虑躯体化、认知功能两个因子[21]。Takeshima等[22]认为抑郁与脑卒中的关系复杂多样，外源性BDNF还有可能减少梗死的面积。动物实验证明将BDNF连续注入大鼠的脑室，可以在不影响脑血流的情况下，减少大脑皮质细胞凋亡，从而减少梗死的面积，减轻患者因脑梗死面积增大造成的心理上的焦虑。这也将为脑卒中的治疗带来突破性的进展。Yang等[20]的研究发现，血清BDNF水平与PSD的发生有关，关键发生在卒中后的第1日。Zhou等[23]研究表明血清BDNF水平降低与PSD有关，主要发生在梗死后的3～6个月。同样有研究发现脑卒中患者血中BDNF水平降低，主要发生在恢复期。有研究人员对大鼠进行造模，将大鼠分成对照组、卒中组、抑郁组及PSD组。采用大脑中动脉栓塞建成卒中组模型，让大鼠接受3周的慢性不可预见性温和应激程序建成抑郁组模型，两者结合构成PSD组模型。使用免疫组织化学方法计数BDNF阳性细胞数，采用Marris水迷宫评价学习记忆功能。结果显示抑郁组、卒中组、PSD组大鼠认认知功能显著低于对照组，差异有统计学意义，其中尤以PSD组最为明显。海马BDNF阳性细胞数由高到低分别为对照组、卒中组、抑郁组、PSD组，更重要的是在PSD组的认知功能减退程度与海马BDNF阳性细胞数呈负相关，差异有统计学意义，说明缺血合并慢性应激因素导致的学习功能降低较单纯缺血或应激重，且严重程度与BDNF阳性细胞数呈负相关。

5结语

血清BDNF水平与PSD程度可能呈负相关，无论从PSD的发病机制、临床诊断、治疗过程中，大量的资料证明BDNF与PSD有着千丝万缕的关系。近年来，BDNF及其受体的作用也引起了越来越多研究人员的关注，随着研究的不断深入，BDNF及其受体在PSD中的作用机制及作用时间也将会进一步明确。如何将其更好、更有效地应用于临床，是迫切需要解决的问题。人们有理由相信BDNF将在未来PSD的诊断及治疗中发挥重要的作用，从而减少社会、家庭及患者的负担，节省PSD的治疗费用。由此看来，PSD的防治研究任重而道远，寻求有效、经济、安全的治疗方案将促使人们在PSD这一困扰人类多年的疾病上做出不断的努力和探索。

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Research Progress in Serum BDNF and Depression after StrokeZHANGJing，PANYong-hui.(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150040,China)

Abstract:Post-stroke depression(PSD) is a common complication of stroke,with the symptoms of pessimistic,interest decline,sleep disorders,inattention,irritability and so on.Its assessment and treatment is often overlooked.PSD can significantly affect the prognosis of stroke,cognitive disorders,which can be easily confused with physical symptoms.Thus further strengthening of the clinician awareness of PSD is very important.Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is widespread in central and peripheral nervous systems,and more and more scholars recognize its nerve repair capability,and more researches began to focus on the process of BDNF in PSD,and more attention is being paid to its therapeutic effect on PSD.Here is to make a review of the fundamental role of BDNF and its latest research results in PSD.

Key words:Stroke; Depression; Post stroke depression; Brian-derived neurotrophic factor

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-27编辑：楼立理

基金项目：黑龙江省自然科学基金(H201346);黑龙江省教育厅科学技术研究基金(11551218);哈尔病史科技创新人才研究专项基金项目(2012RFXXS040)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.006

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1935-03