腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴腹水的疗效观察

线胤生，刘 磊，张晓龙

(1. 西安交通大学医学院第一附属医院,陕西 西安 710061;2. 陕西中医学院,陕西 咸阳 712000;3. 西安交通大学医学院,陕西 西安 710061)

腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴腹水的疗效观察

线胤生1，刘 磊2，张晓龙3

(1. 西安交通大学医学院第一附属医院,陕西 西安 710061;2. 陕西中医学院,陕西 咸阳 712000;3. 西安交通大学医学院,陕西 西安 710061)

目的评价腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴恶性腹水的临床疗效。方法将术前伴有大量腹水、剖腹探查已失去手术切除机会且组织病理学已明确诊断为胃癌及卵巢癌的38例患者随机分为治疗组22例和对照组16例。对照组术中给予腹腔注射沙培林及氟尿嘧啶植入剂(中人氟安)等药物，术后常规行肠外营养支持等对症支持治疗；治疗组在同对照组治疗的基础上，术后第2—3天开始给予行腹腔低渗热灌注化疗。比较2组临床治疗效果。结果治疗组有2例因发生呼吸衰竭而终止灌注，其余患者均顺利完成治疗，未发生严重并发症。治疗组腹水缓解总有效率、生活质量KPS评分均明显高于对照组(P均<0.05)，患者无进展生存期和总生存期明显长于对照组(P均<0.05)。结论腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴恶性腹水的临床疗效确切，是晚期肿瘤患者姑息辅助治疗的重要方法之一，值得进一步做大样本临床观察与研究。

腹腔热灌注化疗;胃癌;卵巢癌;腹水

胃癌及卵巢癌是腹部较为常见的恶性肿瘤，一旦出现恶性腹水，提示病情已进展到晚期，大多已失去手术根治切除的机会。血管内皮细胞生长因子(VEGF)与肿瘤患者恶性腹水的出现密切相关，其机制是增加血管内皮细胞的通透性，使血管内皮受到刺激而发生分裂[1]。热灌注化疗是继手术、放疗、化疗之后恶性肿瘤的一种新型治疗手段。2012年1月—2013年12月笔者采用术中腹腔注射沙培林、氟尿嘧啶(中人氟安)联合术后腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴恶性腹水患者20例，近期疗效满意，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期西安交通大学医学院第一附属医院收治胃癌及卵巢癌腹水患者38例，术前影像学CT或腹部平片均提示有腹水；体格检查腹部移动性浊音阳性；肿瘤标志物指标(女性全套或男性全套)明显升高；胃癌术前均行胃镜下组织活检胃癌诊断明确；卵巢癌CT提示肿瘤占位、B超引导下腹水穿刺细胞学检测到癌细胞；DPD酶正常，可耐受腹腔热灌注化学治疗，术后经病理明确诊断(手术切除标本送病理学检查)。入院检查血常规，肝、肾功能大致正常，电解质基本正常(无低钾血症)，凝血六项正常，心电图大致正常。肺通气功能大致正常，综合术前各项相关检查，无明显手术禁忌证。排除严重心肺不全、脑血管疾病、神志不清、精神障碍者，患者及家属不愿手术、依从性差者，高龄患者，不能耐受手术者。剔除2例因中途治疗过程中发生呼吸衰竭而终止灌注患者。将剩余的36例患者随机分为治疗组20例及对照组16例。治疗组男14例，女6例；年龄 54～79岁，中位年龄62岁；病程(18.5±5.4)个月；胃癌16例，卵巢癌4例；腺癌15例，鳞癌5例。对照组男10例，女6例；年龄52～80岁，中位年龄64岁；病程(20.3±6.2)个月；胃癌12例，卵巢癌4例；腺癌13例，鳞癌3例。2组患者年龄、性别、疾病种类、癌变组织类型、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组术中给予腹腔注射沙培林、氟尿嘧啶置入剂等药物，术后常规行肠外营养支持；给予胸腺法新(基泰)增强免疫治疗；定期复查肝肾功能、电解质，如果出现紊乱及时给予纠正；对症给予帕罗诺斯琼预防呕吐等治疗。在对照组治疗的基础上，治疗组术中左上腹、右上腹、左下腹、右下腹部分别放置4条硅胶管作为腹腔热灌注导管，术后第2—3天开始给予腹腔热灌注化疗。采用吉林省迈达医疗器械有限公司热化疗灌注机(产品编号：22090503；产品注册号：2002D2210088)；化疗药物：顺铂100 mg及氟尿嘧啶1 000 mg混合到生理盐水3 000 mL中，注入热化疗灌注机中加热到(43±0.5)℃，然后以250～500 mL/min的速度灌注到患者腹腔，每次持续热灌注治疗60～90 min后排出体外，每次间隔3 d，连续治疗3次。待患者身体恢复后2组患者均给予放、化疗综合治疗：胃癌化疗方案为FOLFOX6方案，化疗药物及用量：多西他赛 75 mg/m2静滴,第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2静滴,第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静滴,第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h微量泵泵入。卵巢癌化疗方案为TP方案，化疗药物及用量：多西他赛 75 mg/m2静滴,第1天；卡铂按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)5.0～6.0[mg/(mL·min)]静滴,第1天；每3周1次，共6个周期。体表面积公式：体表面积(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9。当患者复查血常规提示白细胞低于正常值时给予粒细胞刺激因子(瑞白)行升白细胞治疗，治疗中出现消化道症状时予止呕、保护胃黏膜治疗；发热者予对症降温处理。

1.3观察指标 治疗结束后评价2组临床疗效、KPS评分及无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

1.3.1腹水疗效评估标准[2]完全缓解(CR)：治疗后腹水完全消失，持续4周以上；部分缓解(PR):腹水减少一半，持续4周以上；疾病稳定(SD)：腹水减少不足50%或增加小于25%，持续4周以上；无效或疾病进展 (PD)：腹水增加25%，症状加重。总体有效以CR+PR计。

1.3.2生活质量评估标准 采用KPS评分评估患者生活质量。治疗后较治疗前KPS评分增加≥20分为生活质量显著提高，增加≥10分为生活质量改善，治疗后KPS评分变化不足10分为稳定，较治疗前下降≥10分为生活质量下降。

1.3.3生存状况评估标准 PFS指患者首次治疗至出现疾病进展或末次随访时间。OS指患者首次治疗至因任何原因死亡或末次随访时间。

2 结 果

2.12组生活质量比较 治疗组生活质量显著优于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 2组生活质量情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗后腹水疗效比较 治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后腹水疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组生存状况比较 治疗组不同时期生存率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组生存状况比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

肿瘤患者出现腹水是顽固性的，大量的腹水会导致患者蛋白和电解质的紊乱，免疫力下降，进一步加重疾病的恶化程度，形成恶性循环。热灌注化疗是治疗恶性肿瘤继手术、放疗、化疗之后的一种新型手段。癌细胞与正常组织细胞对热的耐受程度不同，在43 ℃环境下持续1 h会出现不可逆的损伤，热灌注的作用机制就在于利用肿瘤细胞热调节能力差的特点，增加了细胞膜的通透性，使化疗药物容易进入细胞内，增强灭活癌细胞效应，达到杀灭癌细胞的目的[3]。临床研究证实腹腔热灌注化疗有局部高效药代动力学优势，同时不损伤正常组织细胞[4]，近年来已成为腹部肿瘤术后的重要辅助治疗手段之一。胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内游离癌细胞和残留小癌灶的存在是术后腹腔内复发和肝转移的主要原因。术后早期腹腔内灌注化疗可直接作用于腹腔、吻合口等部位，是防止肿瘤本身或手术造成的腹腔内脱落癌细胞种植转移的有效手段[5]。其优点为：①局部高浓度化疗药物杀灭肿瘤组织细胞、起效快、对机体免疫力影响小，而且低渗腹腔化疗与细胞内液的渗透压差将在细胞膜两侧形成强力的压力梯度，使肿瘤细胞能够迅速多量地摄取抗癌化疗药，增强肿瘤组织细胞膜的通透性，增强药物利用率，而且全身毒副作用小[6]。②通过灌注循环除去术后腹腔内游离的癌细胞，减少肿瘤细胞的局部复发和腹腔内种植概率[7]。③手术过程中松解腹腔内粘连，术后第2—3天新的粘连尚未形成，化疗药物可到达腹腔内相对较小的间隙，有利于药物均匀分布，所有腹膜表面都能充分与化疗药接触，最大面积地作用于腹腔，癌细胞直接浸泡在高浓度的化疗药物中，发挥最广泛的杀伤效应杀灭癌细胞[5]。④热灌注使肿瘤处于高温环境下，可直接损伤肿瘤供养血管，导致肿瘤细胞变性、坏死[8]。热灌注液中加入顺铂+氟尿嘧啶直接作用于肿瘤表面杀灭癌细胞。

沙培林为青霉素处理的A群溶血性链球菌的冻干品，是一种生物反应调节剂。其对恶性胸、腹水疗效确切，常用于恶性肿瘤的辅助治疗，可直接杀伤肿瘤细胞，激活宿主细胞免疫功能，并能提高T细胞和NK细胞的活性，与化疗药合用可提高疗效并可减轻化疗药对骨髓的抑制作用[8]。沙培林通过吸引大量的巨噬细胞进入腹腔、增强巨噬细胞吞噬和清除异物的能力、增强巨噬细胞的非接触性细胞毒性3条途径增强巨噬细胞的毒性[9]。氟尿嘧啶植入剂为抗代谢类抗肿瘤药，主要作用于细胞增殖周期的S期，对其他周期的细胞也有杀伤作用。其机制是通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，其对RNA的合成也有一定的抑制作用。氟尿嘧啶主要经由肝脏分解代谢，大部分分解为二氧化碳经呼吸道排出体外。植入本品后血液浓度达峰时间为25.20 h，血药峰浓度为2.204 μg/mL，消除半衰期为126.18 h[10]。

本研究结果显示，治疗后治疗组患者生活质量KPS评分明显高于对照组，患者PFS和OS明显长于对照组，1年、2年生存率提高，腹水改善程度较明显。提示腹腔低渗热灌注化疗治疗晚期胃癌及卵巢癌伴恶性腹水的临床疗效确切，是晚期肿瘤患者术后辅助姑息治疗的重要方法之一，值得进一步做大样本临床观察与研究。

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