酒精性心肌病发病机制的研究进展

李璐依霏(综述)，周立君(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

酒精性心肌病发病机制的研究进展

李璐依霏△(综述)，周立君※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

摘要：酒精性心肌病(ACM)是现代心血管领域一种日益增多的疾病。但对其确切发病机制的了解还几近空白，对此进行研究具有重要的临床预防与治疗意义。ACM的发病常伴有心脏扩大、心律失常和心力衰竭等并发症。ACM的发病机制与氧化应激、心肌能量代谢紊乱、肾素-血管紧张素系统激活、心肌重构、心肌纤维化等有关。心肌能量代谢紊乱与氧化应激拥有潜在的研究价值和抗氧化疗法可能的临床应用价值。

关键词：酒精性心肌病；能量代谢；肾素-血管紧张素系统；心脏重构；心肌纤维化

长期饮酒可导致一种非缺血性扩张性心肌病的产生和发展，被称为酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)[1]。临床观察表明，长期饮酒尤其是烈酒可造成ACM[2]。酒精的毒性作用可导致心力衰竭、心脏传导阻滞、心房颤动、心肌重构、心脏代谢和功能异常。若ACM发生后继续饮酒，患者4年内病死率接近50%[2]。据报道，全球约4%的疾病与酒精有关，全世界男性和女性中分别有6.3%和1.1%的死亡与酒精有关[3]。酒精对人体的影响有较大的个体差异性，可能与种族、性别、肝酶代谢和基因的不同有关[4]。ACM的确切发病机制到目前尚不清楚，现就此予以综述。

1心肌细胞能量代谢与ACM

正常心肌以脂肪酸β氧化作为主要能量来源，脂肪酸以肉毒碱为载体穿过线粒体。肉毒碱是脂肪酸β氧化代谢中的一种辅助因子，能够介导细胞液中的长链脂肪酸进入线粒体参与β氧化[5]。脂肪酸氧化过程需要多步酶促反应来完成，肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ是限速酶，中链酯酰辅酶A脱氢酶是关键酶。过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)在调节细胞分化、生长、代谢中起重要作用[6]。酒精可直接或间接地促进肉毒碱逸出心肌细胞，导致脂肪酸代谢紊乱，加速心肌不可逆损伤过程[7]。研究表明，中链酯酰辅酶A脱氢酶和肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ在ACM初期发生变化，随疾病的进展两者表达显著下调。此研究还表明，肉毒碱在心肌能量代谢和重构中起重要作用，可通过提高PPARα、肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅰ和中链酯酰辅酶A脱氢酶的表达来提高心肌的能量代谢，起保护心肌代谢和心肌重构的作用[7-8]。ACM发病过程中可能存在代偿机制，推测为酒精摄入引起的代谢紊乱在初级阶段不会导致肉毒碱和能量底物的改变。然而，随着慢性的酒精摄入，心肌组织不能代偿由脂肪酸代谢异常引起的心肌损害，导致肉毒碱在线粒体中聚集，游离浓度降低。这些改变通过脂肪酸乙酯代谢异常导致脂肪酸β氧化速度减慢，最终导致心肌细胞代谢障碍。

2心脏重构与ACM

2.1同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)心肌纤维化是心肌重构过程中的病理改变，可导致心力衰竭。研究发现，饮酒可导致血浆中的Hcy升高，引起氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等，激活基质金属蛋白酶9，导致心肌纤维化和心肌重构[9-10]。Gibson等[11]研究发现，平均每日饮24 g酒精，持续2周，血浆Hcy升高3%～5%。谢华宁等[12]研究发现，在ACM发病过程中，Hcy水平随酒精摄入的时间增加而进行性升高，基质金属蛋白酶9和胶原纤维的表达也升高，逐渐加重心肌纤维化的程度和心肌重构。提示长期大量饮酒可导致Hcy升高，引起基质金属蛋白酶9表达增加，参与心肌重构及ACM的发生。

2.2成腱蛋白(tenascin，TN)研究发现TN是构成细胞外基质的主要蛋白，主要有TN-X、TN-C、TN-R、TN-N、TN-W、TN-Y 6个亚型[13]。其中TN-X主要来源于成纤维细胞，与胶原一起介导纤维化过程[13]。研究证实，TN-X在ACM中表达增加，促进心肌纤维化的发生，并且导致心肌重构[14-15]。研究还发现，TN-X可能与酒精一起促进心肌脂肪酸代谢紊乱，导致心肌细胞能量合成障碍，心肌细胞缺氧，间接或直接促进心肌纤维化和心肌重构[14-15]。

2.3PPARα和类维甲酸受体αPPARα是核受体家族中的调节脂肪酸氧化的关键酶，类维甲酸受体α是有基因转录活性的核受体[16]。PPARα与类维甲酸受体α是心肌细胞脂肪酸能量代谢和心肌重构的重要核转录因子[17]。井玲等[18]研究表明，ACM发病中，PPARα与类维甲酸受体α蛋白表达下降，抑制脂肪酸β氧化，促进心肌纤维化形成和心肌重构。李为民等[19]研究发现，随着酒精摄入的增多，PPARα表达下调，加重ACM的心脏重构，损伤心脏功能和结构。Jing等[7]检测酒精喂养大鼠2、4、6个月时的心肌组织中PPARα蛋白表达水平，发现ACM大鼠PPARα水平随酒精摄入增多而逐渐下降，最终导致心肌重构和代谢紊乱。另外还有研究发现，PPARα的表达与左心室舒张末期内径、左心室射血分数、细胞凋亡及心肌细胞肥大等密切相关[20]。

2.4肾素-血管紧张素系统ACM发病过程中肾素-血管紧张素系统激活、心脏代谢紊乱、心功能失代偿。PPARα和PPARγ是调控组织重构和细胞代谢的重要因素[2]。李为民等[19]研究发现，随着ACM的进展，心肌组织中肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素Ⅱ表达逐渐增加，而PPARα和PPARγ表达下调，进一步加重心肌重构。研究表明，血管紧张素Ⅱ能通过激活血管紧张素受体Ⅰ增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生的超氧阴离子，而抑制血管紧张素Ⅱ生成，改善氧化应激和纤维化程度[21]。因而肾素-血管紧张素系统激活、能量代谢紊乱以及心肌重构可能参与了ACM的发病过程。

2.5氧化应激试验证实，几乎所有ACM都伴有心肌重构，而心肌纤维化和氧化应激是导致心肌重构的重要因素[21]。研究发现，酒精组实验动物心肌组织中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶表达显著下降，丙二醛表达显著升高[22]。SOD是氧自由基清除剂，在自由基的产生与清除平衡中起重要作用，对细胞有保护作用。谷胱甘肽过氧化物酶是重要的抗氧化物，然而丙二醛则在促氧化过程中起重要作用，提示长期饮酒可以导致心肌细胞抗氧化及促氧化作用失衡，产生大量氧自由基，参与ACM的发病过程。崔淑琴[23]研究发现，急慢性酒精中毒的大鼠的心肌组织中，丙二醛表达升高，SOD表达显著降低，而酒精+葛根素组SOD表达高于酒精组，丙二醛表达显著减少，说明氧化应激在ACM发病中发挥着重要的作用，而葛根素可增强SOD对自由基的清除，对抗酒精中毒导致的氧自由基对心肌细胞的损伤，对心脏起保护作用。因此酒精引起的氧化应激可能是酒精诱导的心肌纤维化最终导致ACM的重要机制。

2.6钙依赖性酪氨酸激酶2和微囊蛋白1钙依赖性酪氨酸激酶2与细胞生长、增殖、分化和迁移有关，并参与心血管疾病的发生[22]。微囊蛋白1是细胞膜蛋白，发挥着多途径信号转导作用，也参与心血管疾病的发生[24]。酒精可直接抑制心肌微囊蛋白的表达，也可通过氧化应激调节心肌微囊蛋白活性，最终导致心肌纤维化和心肌重构作用。桑颖等[25]在ACM犬模型的研究中发现，钙依赖性酪氨酸激酶2可能激活活性氧类信号途径，或活化丝裂原活化蛋白激酶信号转导过程中的一些因子，参与ACM的心肌重构。

3结语

在ACM发病过程中，有多种潜在的机制参与其中，包括心肌细胞能量代谢失调、Hcy表达增高、TN表达增加、PPARα和类维甲酸受体α表达下降、肾素-血管紧张素系统激活、氧化应激所引起的心肌纤维化，导致心脏重构，心功能失代偿，最终导致心力衰竭。然而，ACM的确切的发病机制目前还尚不明确。相信在今后的研究中，定会对ACM确切的发病机制的探索有所突破，更确切地指导ACM诊断和治疗。

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The Pathogenesis of Alcoholic Cardiomyopathy

LILu-yi-fei，ZHOULi-jun.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a kind of cardiovascular diseases with a growing number of patients in modern cardiovascular field.The exact pathogenesis of ACM is nearly blank.The onset of ACM is often accompanied by cardiac enlargement,cardiac arrhythmia and heart failure.The pathogenesis of ACM is related to oxidative stress,dysfunction of myocardial energy metabolism,activation of the renin-angiotensin system,myocardial remodeling,and myocardial fiber.Dysfunction of myocardial energy metabolism and oxidative stress are two directions with potential research value,and antioxidants could be an alternative therapy in the clinical treatment of ACM.

Key words:Alcoholic cardiomyopathy； Energy metabolism；Renin-angiotensin system； Myocardial remodeling； Myocardial fibrosis

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-07-28编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.009

中图分类号:R52.23

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0598-02