特比萘芬联合咪唑斯汀治疗伴有皮肤癣菌感染的慢性湿疹的疗效分析

刘 芳，胡文星，刘海波，孔庆涛，曾梅华，陈 军，邓德权，桑 红

0 引 言

湿疹(Eczema)是由多种内外因素引起的一种炎症性皮肤病，慢性化伴有浸润和肥厚，瘙痒剧烈，容易复发，严重影响患者的工作生活。目前的治疗用药抗组胺药和糖皮质激素均有一定的毒副作用，同时长期服药患者依从性差。多年来，对于该病的病因学诊断一直是研究重点。近年有学者发现部分难治性湿疹患者常伴有长期的皮肤癣菌感染，抗真菌治疗后症状明显改善，提示两者之间可能存在相关性［1-3］。我科自2010 年起对合并皮肤癣菌感染的慢性湿疹患者进行变应原点刺试验，发现该部分患者皮肤癣菌变应原阳性率明显高于未合并皮肤癣菌感染的患者，提示皮肤癣菌感染可能是这部分湿疹患者的病因［4-5］。因此本研究通过观察抗真菌联合抗组胺对伴有皮肤癣菌感染的慢性湿疹的治疗效果，进而评价皮肤癣菌在慢性湿疹的病因学中的作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集南京军区南京总医院皮肤科门诊2011 年10 月至2012 年10 月临床确诊为慢性湿疹的患者［6］。入选标准:①病程＞6 周的慢性湿疹患者;②合并手足真菌感染，同时真菌培养为皮肤癣菌;③本课题组自制的皮肤癣菌抗原(红色毛癣菌、须癣毛癣菌或絮状表皮癣菌)点刺试验任一阳性的患者［5］。排除标准:①妊娠或哺乳期患者;②合并严重肝肾疾病、血液系统疾病、自身免疫病、慢性严重感染、糖尿病、精神病、吸毒、酗酒者，恶性肿瘤及其他可能影响正确评估疗效的严重疾病;③2周内外用抗真菌剂及糖皮质激素，1 个月内系统使用糖皮质激素及口服抗真菌剂;④依从性较差不能完成本试验。本试验实施前已通过南京军区南京总医院伦理委员会审查(批件号2011NKY-002)，所有受试者签书面知情同意。

1.2 治疗方法 按随机数字表法将受试者分为2组，对湿疹面积和严重度指数(Eczema Area and Severity Index，EASI)评分者施盲。治疗组特比萘芬片(诺华公司，规格:250 mg/片，口服，1 次/d)联合咪唑斯汀缓释片(西安杨森公司，规格:10 mg/片，口服，1 次/d)。对照组仅用咪唑斯汀缓释片(西安杨森公司，规格:10 mg/片，口服，1 次/d)。2 组患者均治疗3 周，治疗过程中均外用我院自制剂曲安奈德乳膏治疗，治疗结束至停药4 周后外用我院自制剂尿素乳膏治疗。

1.3 观测指标 EASI 评分法主要根据不同部位皮损严重程度、所占面积的大小及各部位面积占全身面积的比例综合计算。分别于治疗前、治疗第2、3周和停药4 周后评价病情评分。

1.4 疗效判定标准 以症状评分下降指数(symptom score reduction index，SSRI)评价疗效=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%:①痊愈:SSRI≥95%;②显效:60%≤SSRI ＜95%;③有效:SSRI 20%≤SSRI ＜60%;④无效:SSRI ＜20%。

痊愈率=治愈例数/总例数×100%

有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%

未完成治疗作为脱落患者不计入疗效评价。复发指停药4 周后患者皮损EASI 评分≥该患者治疗前评分的10%，

复发率=复发患者/总例数×100%

1.5 安全性评价 观察治疗期间的不良事件包括胃肠道症状如胀满感、食欲不振、恶心、轻度腹痛及腹泻等。

1.6 统计学分析 采用SPSS 13.0 软件进行统计分析，计量资料如患者的年龄、病程用均数±标准差表示，计数资料如患者性别、痊愈率及有效率用率表示，患者的年龄、病程、治疗前、治疗第2，3周后及停药4 周后的EASI 评分比较符合正态分布的采用完全随机的两样本t 检验，偏态分布的采用两独立样本非参数检验，2 组患者有效率及复发率的比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率检验，以P≤0.05 为差异有统计学意义。治疗结果进行ITT 分析(至少治疗后有1 次治疗评价值)。

2 结 果

2.1 一般资料比较 共84 例患者纳入本试验，过程中5 例患者退出，脱落率为5.95%。其中治疗组3 例患者因担心抗真菌药物所产生副作用;对照组1例患者在治疗1 周出现玫瑰糠疹而中途退出试验，1例患者治疗2 周失访。2 组患者的年龄、足癣病程及湿疹病程比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.2 治疗前后EASI 评分比较 治疗前2 组患者的平均EASI 值比较差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗第2、3 周后，2 组患者的平均EASI 值较治疗前下降，且治疗组疗效均明显好于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

表2 2 组慢性湿疹患者治疗前后EASI 评分比较Table 2 Comparison of EASI values between experiment group and control group

组别 n 治疗前 治疗2 周 治疗3周对照组38 10.83±1.89 7.26±1.90 5.78±1.71治疗组 46 11.10±1.77 5.40±1.54 3.99±1.95 P 值0.515 ＜0.01 ＜0.01

2.3 治疗前后痊愈率及有效率比较 对照组5 例失访患者计为治疗无效。ITT 分析显示治疗第2 周治疗组痊愈率0，有效率26.1%;对照组痊愈率0，有效率5.3%，2 组有效率比较差异有统计学意义(χ2=3.92，P ＜0.05)。治疗第3 周治疗组痊愈率8.7%，有效率82.6%;对照组痊愈率1.2%，有效率21.1%，2 组比较痊愈率差异无统计学意义(χ2=0.298，P ＞0.05)，有效率比较差异有统计学意义(χ2=24.65，P ＜0.05)。

2.4 治疗后复发率比较 停药4 周后，治疗组和对照组EASI 值分别为1.43±1.49 和4.85±2.31，差异有统计学意义(Z=-6.146，P ＜0.05)。治疗组和对照组复发率分别为26(56.5%)和31(93.9%)，差异有统计学意义(χ2=13.389，P ＜0.05)。ITT 分析显示治疗组复发率为53.1%，对照组为88.6%，差异有统计学意义(χ2=11.804，P ＜0.05)。

2.5 安全性评价 治疗期间仅有1 例患者口服抗真菌药出现胃肠道不适，能忍受，未作其他处理，无严重不良事件。

3 讨 论

皮肤癣菌是一组寄生于皮肤浅层角蛋白组织的浅部真菌，包括毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属，影响着全世界20%～25%人群，主要引起非机会性感染，感染部位多见于皮肤和指(趾)甲。皮肤癣菌也是重要的变应原，具有致敏作用，目前逐渐被国内外学者关注。Wanker 等［7］调查141 例皮肤癣菌病患者和131 例除皮肤癣菌病外其他皮肤病患者的异位性皮炎、支气管哮喘和过敏性鼻炎等变态反应性疾病的发生率，发现癣菌感染患者的变态反应性疾病发病率明显高于无皮肤癣菌感染的其他皮肤病患者。Svejgaard 等［8］调查665 例新兵皮肤癣菌病，15%有过敏素质，其中50%合并慢性足癣，同时伴有血清IgE 升高。本研究的前期阶段发现伴有皮肤癣菌感染的慢性荨麻疹、湿疹患者对皮肤癣菌变应原出现超敏反应，同时种属间可以出现交叉反应。对这部分患者进行抗真菌治疗，症状可明显改善［5，7］。关于伴有皮肤癣菌感染的湿疹抗真菌治疗有效的病例，国外也有类似报道。Hürlimann 等［9］报道了1 例伴有红色毛癣菌感染的面颈部湿疹患者，癣菌素皮内试验即刻超敏反应(immediate hypersensitivity，IH)，口服特比萘芬后皮损明显改善。Wilson 等［10］曾报道1 例湿疹患者断发癣菌IgE、IgG 升高，灰黄霉素治疗后湿疹症状明显改善，但均缺乏病例随机对照研究。故本课题组通过设计病例随机对照试验，从而证实皮肤癣菌感染在部分慢性湿疹患者病因学的作用这一设想。

本课题组通过设计随机对照研究，利用特比萘芬联合咪唑斯汀治疗伴有皮肤癣菌感染的慢性湿疹患者。研究结果显示，抗真菌联合抗组胺药物治疗后，患者的皮损明显改善，治疗第2、3 周，治疗组EASI 值下降较对照组明显，有效率明显高于对照组。随着治疗时间延长，有效率持续升高。停药4周后，治疗组EASI 值及复发率均明显低于对照组，2 组差异有统计学意义。2 组患者在治疗第2、3 周治愈率比较，差异无统计学意义，可能与观察时间较短、病例数较少相关;而且在治疗结束后仍有较高的复发率，这与本试验在设计复发标准时较高有关。本试验在对2 组比较前对其病情、年龄、性别等基线资料进行了相关的统计学处理，避免了病情差异对疗效观察偏倚的影响。以上数据说明联合抗真菌治疗可以显著提高患者的疗效，证实了皮肤癣菌感染在部分慢性湿疹病因学中的作用。Ward 等［11］曾用氟康唑100 mg/d 治疗11 例合并手足癣的中重度哮喘患者，并与安慰剂对照，发现支气管对癣菌素的敏感性和激素剂量均显著降低，同时哮喘症状、肺功能和手足癣症状均显著改善。

对于皮肤癣菌致敏的具体途径，有研究者将其归结为从感染部位吸收了癣菌素衍生蛋白，并认为抗原蛋白吸收后引起T 细胞致敏和产生IgE 抗体。也有研究者认为可能通过呼吸道吸入真菌悬浮颗粒并定植在鼻黏膜或肺，但取这部分患者的肺和鼻黏膜、鼻窦黏膜标本均未分离出相应的皮肤癣菌。本课题组认为癣菌素抗原蛋白可能是通过气传吸收起作用。由于手足癣患者长期暴露于自体脱落皮肤癣菌污染的空气中，可能导致机体对真菌悬浮颗粒的敏感性增加，从而引起变态反应性疾病。足医及指甲修剪师在修剪指甲中，经常暴露于真菌污染的指甲灰尘，体内有较高的IgE 抗体，也支持这一猜测［12-13］。关于皮肤癣菌感染引起的过敏状态的机制，目前本研究小组正从基因、蛋白和分子等方面对其发病机制进一步研究。

本课题组通过随机对照研究对皮肤癣菌变应原阳性的皮肤癣菌感染的慢性湿疹患者进行特比萘芬联合咪唑斯汀治疗，取得较好的临床疗效，说明了皮肤癣菌感染在部分慢性湿疹病因学中的作用。因此临床医师在对慢性湿疹患者诊疗过程中，需重视这部分患者的皮肤癣菌感染症状，进行必要的真菌学检查和皮癣菌变应原检测，必要时行抗真菌治疗，从而改善患者症状，提高患者生存质量。

［1］ Godse KV，Zawar V.Chronic urticaria associated with tinea infection and success with antifungal therapy-a report of four cases［J］.Int J Infect Dis，2010，14(3):e364-e365.

［2］ Woodfolk JA.Allergy and Dermatophytes［J］.Clin Microbiol Rev，2005，18(1):30-43.

［3］ Khosravi AR，Shokri H，Mansouri P.Immediate hypersensitivity and serum IgE antibody responses in patients with dermatophytosis［J］.Asian Pac J Allergy Immunol，2012，30(1):40-47.

［4］ 刘 芳，桑 红，胡文星，等.浅部真菌感染和变态反应性皮肤病相关性研究［J］.中国真菌学杂志，2011，6(6):344-349.

［5］ 刘 芳，王雪连，沈永年，等.皮肤癣菌和白念珠菌抗原在慢性荨麻疹患者中的致敏性及交叉反应研究［J］.临床皮肤科杂志，2013，42(5):270-274.

［6］ 赵 辨.中国临床皮肤病学［M］.第4 版.南京:江苏科学技术出版社，2010:725-726.

［7］ Wanker NC，Wanke B，Gomes DN，et al.Dermatophytosis and atopy［J］.Med Cutan Ibero Lat Am，1988，16(5):373-375.

［8］ Svejgaard E，Christophersen J，Jelsdorf HM et al.Tineapedis and erythrasma in Danish recruits.clinical signs，prevalence，incidence，and correlation to atopy［J］.J Am Acad Dermatol，1986，14(6):993-999.

［9］ Hürlimann A，Fäh J.Asthma，Rhinitis and Dermatitis Triggered by Fungal Infection:Therapeutic Effects of Terbinafine［J］.Dermatology，2001，202(4):330-332.

［10］ Wilson BB，Deuell B，Mills TA.Atopic dermatiti ssociated with dermatophyte infection and Trichophyton hypersensitivity［J］.Cutis，1993，51(3):191-192.

［11］ Ward GW Jr，Woodfolk JA，Hayden ML，et al.Treatment of late-onset asthma with fluconazole［J］.J Allergy Clin Immunol，1999，104(3 Pt 1):541-546.

［12］ Alonso A，Pionetti CH，Mouchián K，et al.Hypersensitivity to Trichophyton rubrum antigens in atopic and non-atopic podiatrists［J］.Allergol Immunopathol，2003，31(2):70-76.

［13］ 王雪连，孔庆涛，刘 芳，等.女性外阴瘙痒与白念珠菌超敏反应的关系［J］.医学研究生学报，2014，27(3):258-261.