粪便钙卫蛋白检测在炎症性肠病中的应用价值

叶院宁综述，汪芳裕审校

0 引 言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)［1－2］。IBD 在北美和欧洲较为常见，但近年来我国IBD 发病率也呈逐年上升趋势［3］。IBD 的病因和发病机制至今尚未完全明确，目前认为是多因素相互作用的结果。临床上主要根据患者的症状、体征、实验室检查、影像学表现以及内镜和黏膜病理等方面综合诊断IBD、评价IBD 的疾病活动度和治疗效果，其中内镜检查联合病变黏膜活检是目前评价肠道炎症程度的金标准。但内镜检查具有侵入性、费时、花费高、需要肠道准备、给患者带来不适等不足，且内镜和显微镜下的各种评价参数有时也难以进行量化，使得临床上难以通过对IBD 患者进行反复的内镜检查来评价其疾病状态。因此一种非侵入性、可靠、简便、价廉的评价指标深受临床医师和患者的关注。临床上传统的一些血液学指标如C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、白细胞计数(WBC)等虽然可用于评价IBD 疾病活动度，但这些指标缺乏肠道特异性，在其他全身各系统炎症、免疫系统疾病及感染性疾病时均可明显升高，难于真实反映IBD 患者肠道炎症情况［4］。

粪便钙卫蛋白(Fecal Calprotectin，FC)是一种钙和锌结合的胞质蛋白，主要由肠道中性粒细胞释放，由于粪便钙卫蛋白具有抗细菌降解作用，在肠道中不容易被细菌分解，因而能够真实反映肠道的炎症程度。粪便钙卫蛋白在常温下能够保持稳定长达7 d，其浓度是血浆中浓度的6 倍，而且可以通过酶联免疫吸附实验(ELISA)的方法进行快速定量检测。由于以上等特点，近10 年来粪便钙卫蛋白在IBD 中得到广泛的应用。研究证实粪便钙卫蛋白可做为肠道炎症的特异性标志物，可用于IBD 的诊断、炎症活动性和治疗效果的评价以及疾病复发的预测等方面。本文主要阐述FC 在炎症性肠病中应用。

1 鉴别IBD 与功能性肠病

临床上有些IBD 患者仅以腹痛、腹泻等症状为主要表现，缺乏特异性，与功能性肠病患者难以鉴别，往往需要内镜检查。然而内镜检查具有侵入性、花费高、费时、给患者带来不适等缺点，特别对于某些儿童患者，内镜检查无法进行，此时一种可靠、非侵入性、价廉、快速的检测指标显得尤为重要。功能性肠病患者肠道不存在炎症细胞浸润，FC 常处于正常水平，而炎症性肠病患者肠道黏膜存在炎性细胞浸润，故FC 会明显升高。研究证实FC 可以有效鉴别IBD 与功能性肠病如肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)［5］。国内王少东等［6］研究发现FC 检测在IBD 与IBS 的鉴别诊断中具有显著意义，其鉴别诊断的ROC 曲线下面积可达0.952。杨晓鸥等［7］研究也发现FC 检测对于IBD 和IBS 鉴别诊断具有较高的临床价值，且FC 以68.76 μg/g 作为诊断临界值时，鉴别诊断IBD 和IBS 的敏感性为84.0%，特异性为88.89%。国外一项包括602 例患者的临床研究发现，FC 截断值为50 μg/g 时，其鉴别功能性肠病的敏感性和特异性分别为89%和79%［8］。von Roon 等［9］做了一项包括成人和儿童患者的荟萃分析，发现FC 截断值为50 μg/g 时，其鉴别IBD 与非IBD 患者的敏感性为89%(95%CI:86%～91%)，特异性为81%(95%CI:78%～84%)。另一项包括6 个成人和7 个儿童及青少年的前瞻性研究发现，FC 在初始筛查可疑IBD 患者时，能够使67%的成人患者和35%的儿童患者避免不必要的内镜检查，减少了患者因内镜检查所带来的痛苦，并节省了诊疗费用［10］。

在儿童患者中，FC 鉴别诊断IBD 和IBS 的敏感性与成人相当，但特异性稍低。Diamanti 等［11］研究发现FC 鉴别儿童IBD 与IBS 的敏感性为100%，而特异性只有68%。最近一项关于6 个前瞻性研究和2 个回顾性病例的对照研究发现，在鉴别诊断可疑IBD 的儿童患者中，FC 的敏感性高达97.8%(95%CI:94.7%～99.6%)，特异性为68.2%(95%CI:50.2%～86.3%)［12］。

大量的研究证实FC 在鉴别IBD 与功能性肠病中具有重要价值，可作为疑诊IBD 患者内镜检查前的初筛检查手段，但是需要注意的是当患者出现一些譬如血便、缺铁性贫血、体重下降以及发热等症状时，无论FC 值升高与否，均需对患者进行内镜检查，以早期诊断。

2 评价IBD 的活动性

IBD 患者的某些临床症状如腹痛、腹泻、黏液脓血便等，可作为临床上判断疾病是否处于活动期的指标，但这些指标均为主观性表现，缺乏客观性，因此有时并不能真实反映IBD 疾病的活动性，而仅依靠内镜检查联合组织黏膜活检判断肠道炎症活动性，可能会因为给患者带来不适而降低患者随访的依从性。活动性IBD 患者存在肠道炎性细胞浸润，FC 会明显升高，因而FC 检测可在一定程度上弥补上述不足。许多研究发现，FC 与IBD 患者的内镜下疾病活动性评分及组织活检的炎症程度的相关性较好，而与IBD 疾病临床活动指数、CRP、WBC 等指标的相关性较差［13－14］。国内刘文斌等［15］研究发现，FC 与UC 内镜下严重程度分级标准具有较好的相关性，可客观反映UC 的炎症活动情况，比血清学指标ESR 和CRP 更敏感和特异。Mooiweer 等［16］最近研究发现，持续低水平的FC 可以判定IBD 患者处于持续的临床缓解期，从而可以通过检测FC 来对IBD 患者进行疾病活动性监测和长期随访，减少反复内镜检查给患者带来的不适。D'Haens 等［17］研究发现FC ＞250 μg/g 时判定UC 患者处于内镜下疾病活动性的敏感性为71%，特异性为100%。

CD 患者病变多呈节段性、非对称性分布且可累及全消化道，而根据患者临床和实验室指标评估所得的CD 疾病活动度与其内镜下活动性评分的相关性较低，难以真实反映CD 患者的疾病情况。研究发现在无临床症状的CD 患者中，有部分患者仍存在肠道的静止性炎症，而肠道持续的静止性炎症如果得不到控制，可能会导致疾病进展，因此一种能够真实反映CD 患者肠道炎症的内镜替代指标对CD患者显得尤为重要［18］。在评价处于临床缓解的CD患者肠道慢性炎症方面，FC 可能是一个比较准确的指标，有研究发现FC 在60%～70%处于临床缓解但仍存在持续肠道慢性炎症的CD 患者中是明显升高的，证明其能够真实评价处于临床缓解的CD 患者的疾病活动性［19］。Sipponen 等［20］研究发现FC 与CD 患者内镜和组织病理学疾病活动性评分有较好的相关性，而与CD 疾病临床活动指数(CDAI)的相关性则较差，FC 截断值为100 μg/g 时，其鉴定CD患者处于内镜下活动的敏感性和特异性分别为81%和69%。

虽然FC 能够真实反映IBD 患者疾病活动程度，但是关于IBD 患者内镜下疾病严重程度所对应的FC 值，目前并没有统一的标准，临床上究竟使用哪个FC 截断值来判断IBD 患者疾病活动程度，有待进一步研究［21］。

3 评价IBD 治疗效果

目前IBD 的治疗目标是达到肠道黏膜愈合，因为肠道黏膜愈合所带来的临床结局要比临床症状缓解要好得多。经多年努力，达到黏膜愈合已成为IBD 治疗的共识［22］。FC 作为IBD 黏膜愈合的一种替代标志物，已经广泛运用于IBD 患者中。有学者研究发现处于临床缓解期的IBD 患者，其FC 与内镜下黏膜愈合具有较好的相关性［23］。Papay 等［24］研究建议FC检测应该成为CD 患者日常随访中必不可少的一项检查。瑞士的一项调查研究发现，78%消化内科医生都建议使用FC 检测来实时判断IBD 疾病的活动性［25］。D'Haens 等［17］研究发现，FC ＞250 μg/g 时预测CD 患者黏膜愈合的敏感性为94%，特异性为62%，阳性预测率为48%，阴性预测率为96%。但是目前关于FC 与IBD 患者黏膜愈合的前瞻性临床研究较少，FC 截断值为多少才能判定黏膜愈合，至今尚无统一的标准，有待于进一步研究。

目前在IBD 治疗中，抗TNF-α 药物如英夫利昔单抗对IBD 临床症状的缓解、内镜下黏膜愈合、瘘管的修复等方面均有显著疗效，对IBD 的肠外症状也有一定的疗效，且患者耐受性好，是对传统药物治疗无效的IBD 患者的首选药物［26］。据一项关于接受抗TNF-α 诱导治疗的成人CD 患者的研究发现，经抗TNF-α 诱导治疗后，FC 水平会快速下降，其下降程度与内镜下黏膜改善程度具有较好的相关性［27］。在英夫利昔单抗诱导治疗的儿童CD 患者中，FC 水平也同样会快速下降，其中1/3 的患者在治疗开始2 周内FC 就会下降到正常水平［28］。De Vos 等［29］研究发现，在英夫利昔单抗诱导治疗的UC 患者中，FC 水平快速下降可预测患者进入临床缓解期。

大量研究认为FC 是能够早期判断IBD 患者治疗是否有效的一种标志物。Molander 等［30］做了一项回顾性研究，发现IBD 患者在接受抗TNF-α 诱导治疗后，FC 可以预测IBD 患者1 年内是否处于临床缓解期。在儿童IBD 患者中也得出相似的结果，在英夫利昔单抗诱导治疗后的第2 周和第6 周，低水平的FC 可以反映患者对治疗有效，且与英夫利昔单抗诱导治疗的长期预后有关［31］。

4 预测IBD 的复发

IBD 患者治疗应答后，肠道炎症得到控制，FC水平会快速下降，处于缓解期的IBD 患者，FC 常处于正常水平。当IBD 患者疾病复发后，FC 水平会随着肠道中性粒细胞浸润而升高，故FC 检测可以判定IBD 患者的疾病复发情况。前瞻性研究发现FC能够早期预测IBD 患者疾病复发［32］。Mao 等［33］做了一项纳入6 个前瞻性研究(包括672 例IBD 患者)的荟萃分析，发现FC 预测IBD 疾病复发的敏感性为78%(95%CI:72%～83%)，特异性为73%(95%CI:68%～77%)。Kallel 等［34］做了一项关于CD 患者的前瞻性研究，发现FC 预测累及结肠的CD 患者疾病复发的准确性似乎要高于仅累及回肠末端和上消化道的CD 患者。Lasson 等［35］做了一项关于69 例初发型UC 患者的前瞻性研究，随访1 年发现复发的UC 患者第3 个月的FC 水平显著高于没有复发的UC 患者(263 μg/g vs 102 μg/g)，Kaplan-Meyer 分析发现，第3 个月的FC ＞262 μg/g 有助于早期判定UC 患者临床过程中的疾病复发情况。也有研究报道，FC 水平升高比CD 患者出现临床复发的时间要早4 ～6 个月，可以早期预测CD 患者复发，有利于临床医生根据FC 水平预判患者是否容易复发，从而及时调整治疗方案，使患者获益［33］。

5 CD 患者的术后评价

Bernell 等［36］研究发现超过80%的CD 患者在疾病诊断10 年之内需要接受手术治疗，而在末端回肠切除后的CD 患者中，高达80%的患者会在术后12 个月内出现内镜下复发，3 ～5 年之内出现临床复发。研究发现FC 在预测CD 患者术后复发中具有重要价值［37］。有研究发现CD 患者术后FC 会快速下降，2 个月内降到正常水平，在回结肠切除术后平均40.5 个月时，FC 水平升高提示肠道存在进展性炎症，尽管部分患者此时处于临床缓解［38］。最近一项纳入10 个前瞻性研究(包括613 例CD 术后患者)的荟萃分析发现，FC 在早期预测CD 患者术后复发中有重要的意义，其预测CD 患者术后内镜下复发的敏感性为0.82(95%CI:0.73 ～0.89)和特异性为0.61(95%CI:0.51 ～0.71)，预测CD 患者术后临床复发的敏感性和特异性分别为0.59(95%CI:0.47 ～0.71)和0.88(95%CI:0.80 ～0.93)［39］。Orlando等［40］对50 例行手术治疗的CD 患者进行了一项前瞻性的随访研究，发现FC 值＞200 μg/g 时，预测无临床症状的CD 患者内镜下疾病复发的敏感性要高于超声检查，因此建议CD 患者术后第3 个月应进行FC 检测，如果FC 水平升高，那么需要考虑对患者提前进行内镜检查以明确有无内镜下复发，而且在第1 次内镜检查后应每3－6 个月进行内镜检查，以便达到早期监测疾病复发，让患者获益。

6 FC 与储袋炎

复原性结直肠切除术+回肠储袋肛门吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)是UC 患者药物治疗无效或出现癌前病变时最常用的手术方式。储袋炎是IPAA 最常见的术后并发症，由于储袋炎的临床表现及内镜下表现与溃疡性结肠炎类似，所以有学者认为储袋炎是溃疡性结肠炎疾病延续所致［41］。

Johnson 等［42］研究发现，UC 患者IPAA 术后并发储袋炎时，FC 水平会显著升高，且FC 与储袋炎严重程度具有较好的相关性，FC ≧92.5 μg/g 时，诊断储袋炎的敏感性为90%，特异性为76.5%。Pakarinen 等［43］对32 例行IPAA 术治疗的初发型儿童UC 患者进行了一项随访研究，发现FC 与远端回肠活检标本中的中性粒细胞计数、储袋炎发生频率及排便次数均呈正相关性，且FC ＞300 μg/g 时诊断复发性储袋炎的敏感性和特异性分别为57%和92%。所以，IPAA 术后可以通过连续检测FC 达到早期预测有无并发储袋炎可能，从而及时进行干预。

7 FC 与重度UC

重度UC 患者在静脉激素治疗无效时需及时考虑转换治疗，其中包括手术治疗，FC 能否提前预测重度UC 患者是否需要转换治疗，目前相关研究较少。Ho 等［44］对90 例成人重度UC 患者进行了一项前瞻性研究，发现需要手术治疗的UC 患者的FC 水平显著高于不需要手术治疗的UC 患者(1200 μg/g vs 887 μg/g)，但是运用FC 来判定重度UC 患者是否需要手术治疗，临床上仍然具有很大的挑战性。一项关于儿童重度UC 患者的多中心的前瞻性队列研究，发现静脉激素治疗的重度儿童UC 患者第3天的疾病活动指数(PUCAI)在预测临床结局方面要优于粪便标志物包括FC［45］。关于FC 能否预测重度UC 患者需要手术治疗，尚待进一步研究。

8 结 语

FC 在IBD 的临床运用中具有重要的价值，虽然它并不是IBD 肠道黏膜炎症的特异性标志物，但是FC 能够有效鉴别肠道炎症性和非炎症性疾病。在疑诊的IBD 患者中，FC 检测是一种有效的内镜检查前的初筛手段，有助于鉴别需接受内镜检查的患者，从而减少不必要的内镜检查。FC 与IBD 患者的疾病活动性具有较好的相关性，是评价黏膜愈合的一种客观标志物，能够实时反映患者肠道炎症情况，提高患者临床诊疗中的依从性。然而，临床上关于FC值判定IBD 患者的疾病活动程度，至今未统一标准。在IBD 患者临床过程中进行FC 监测，能够早期评价治疗效果和早期预测疾病复发，可以使临床医师及时调整治疗方案，从而使患者获得更好的临床结局。因此，FC 检测应该成为IBD 患者日常临床管理中一项必不可少的常规检验。

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