人类免疫缺陷病毒相关神经病理性疼痛的病理生理学机制

陈 强，秦姗姗综述，徐昌水审校

0 引 言

慢性疼痛与组织损伤、炎症(炎性疼痛)或神经系统病变(神经性疼痛)有关，其特点是持续性疼痛，包括无任何明显外界刺激引起的疼痛(自发疼痛)、对伤害性刺激产生过度反应的疼痛(痛觉过敏)和对通常非伤害性刺激做出反应的疼痛(触诱发痛)［1］。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相关神经病理性疼痛是一种严重并使人逐渐虚弱的慢性疾病，尽管数十年来人们对其进行了大量的研究，但其神经病理学机制仍不清楚，从而阻碍了对HIV 相关神经病理性疼痛有效治疗方法的开发。

1 神经病理性疼痛的外周和中枢敏化机制

以敏化机制为基础来探究HIV 相关神经病理性疼痛的潜在机制，侧重于分析由病毒包膜蛋白gp120 导致的神经胶质细胞活化产生影响神经系的因子，如促炎细胞因子、趋化因子、活性氧、神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、P 物质以及MAP 激酶等在HIV 相关神经病理性疼痛发展中的重要作用。核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)能直接或间接地引起毒害神经的因素，如线粒体毒性、胶质细胞增生及其他因子，它们中大部分与神经病理性疼痛相关。因此，理解其分子机制对设计治疗因HIV 或NRTIs 引起的神经病理性疼痛的新药具有极其重要的意义。

1.1 外周敏化 初级传入纤维具有独特的形态，称为假单极，其中枢和外周端都来源于同一个轴突颈，在背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)合成的大部分蛋白质分布于中枢和外周端。研究表明，神经生长因子(nerve growth factors，NGF)或促炎细胞因子诱导初级感觉神经元中的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)活化能加剧痛觉过敏［2］。瞬时受体蛋白离子通道1(transient receptor protein vanilloid 1，TRPV1)是炎症汤介导炎症产生热痛觉过敏的一个关键组成部分，一些炎症因子(例如，细胞外质子和脂类)可直接作为通道的正变构调节物，而三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、缓激肽(bradykinin)和NGF 等则结合到初级传入纤维上的自身受体，并通过激活下游细胞内信号通路调节TRPV1［3］。这些因子使位于外周伤害感受器末端的靶蛋白功能增强，从而导致细胞和行为敏感性的快速变化，这种增加伤害感受器末端敏感性和兴奋性的现象称为外周敏化［1］。

1.2 中枢敏化 中枢敏化是指建立在中枢神经系统上兴奋过度的一种状态，从而加强伤害性(疼痛性)信息的传递过程，主要涉及3 个主要方面:谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体介导的超敏反应、紧张性抑制控制的丢失(抑制解除)及神经胶质与神经元的相互作用［4］。

在正常条件下谷氨酸NMDA 亚型通道是沉默的，NMDA 受体拮抗剂并没有减少单突触介导的传入电位的激发，神经损伤使神经递质从初级传入伤害感受器释放并使突触后神经元去极化进而激活二级神经元NMDA 受体，引起钙离子内流，从而增强痛觉感受器和脊髓背角痛觉传递神经元之间的突触连接及对伤害性刺激的反应。正常条件下，疼痛的抑制控制系统是非常强大的，并由“门控制”来保持突触输入的兴奋和抑制之间的平衡。在损伤情况下，这种抑制可能会失去作用，结果使这种平衡紊乱从而导致疼痛敏感性异常。研究表明，趋化因子、干扰素-γ(interferonγ，IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP1，也称CCL2)、Toll 样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)和小胶质细胞上的P2X，参与某些神经病理性疼痛状态［5］。神经胶质细胞释放脑源性BDNF 和大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和IL-6 以及其他因子(如趋化因子)，通过表达在脊髓背角神经元上的受体，提高神经元兴奋性，从而增强对有害(痛觉过敏)和无害刺激(异常性疼痛)的敏感性［6］。

2 HIV 相关的感觉神经病变与疼痛

HIV 相关的感觉神经病变(HIV-related sensory neuropathy，HIV-SN)是外周神经病变最常见的形式，其中由HIV 感染引起的称为远端感觉多神经病变(distal sensory polyneuropathy，DSP);而由抗逆转录病毒疗法(antiretroviral therapy，ART)引起的感觉神经病变称为抗逆转录病毒毒性神经病变(antiretroviral toxic neuropathies，ATN)［7］。病理学上，DSP 和ATN 最常见的组织学特征是DRG 感觉神经元的缺失，末梢区域长轴突的沃勒变性，DRG 被HIV 感染的巨噬细胞浸润，以及“逆死性”感觉神经病变［7］。临床上，这2 种形式(HIV-DSP 和ATN)的HIV 相关感觉神经病变是难以区分的。

2.1 HIV-DSP 神经病理性疼痛的病理生理学机制HIV-DSP(HIV infection-related distal sensory polyneuropathy)是HIV 病毒包膜蛋白gp120 感染引起的远端感觉多神经病变。研究表明，鞘内注射重组gp120 能诱导热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。体外培养的大鼠DRG 神经元能表达包括C-X-C 趋化因子受体4(chemokine cxc motif receptor 4，CXCR4)在内的多种趋化因子受体，将gp120 注射到大鼠的爪子内能诱导产生触诱发痛［8］;重组gp120 瞬间通过氧化纤维素包裹的大鼠坐骨神经递送到神经外膜，诱导产生机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。这些研究暗示，HIV gp120 通过释放炎症因子对神经系统产生直接和间接的毒害作用。

2.1.1 促炎细胞因子 HIV-1 浆中的会导致额外的神经和利用，水平的同时可能涉及到指，促炎细胞因子(如TNF-α，IL-1β 和IL-6 等)在炎症性和神经病理性疼痛的发生和维持的临床前期研究中扮演主要角色［9］。在艾滋病患者DRG 内发现淋巴细胞和巨噬细胞浸润，与之相伴存在的炎性因子包括TNF-α、IFN-γ、IL-1 和IL-6。在HIV-1 住院患者中发现，IL-1β和TNF-α 在人的脑脊液和脑组织的水平升高。IL-1β 是神经元对gp120 结合CXCR4 受体做出反应时产生的，这是为了适应敏感神经元兴奋毒性的一种自分泌作用方式，表明HIV 神经毒性通过促炎细胞因子IL-1β 介导。

研究发现，鞘内注射可溶性gp120 能诱导产生神经病理性疼痛和脊髓释放促炎细胞因子。TNF-α是一种促凋亡因子，其与HIV-1 的相互作用导致有毒性的趋化因子表达增强。HIV 蛋白能通过增加TNF-α 产物对神经元的存活产生影响。使用gp120处理坐骨神经表现为病理性、显著的轴突肿胀和神经干内的TNF-α 含量增加［10］。有报道称，用重组gp120处理坐骨神经能增加DRG 和脊髓中的TNF-α 含量。体外gp120 应用到大鼠坐骨神经2 周后能上调脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞中TNF-α mRNA 和蛋白水平的表达，并能增加DRG L4/5 的TNF-α［10］。此外，鞘内注射TNF-α siRNA 或可溶性TNF 受体能减弱gp120 引起的机械性痛觉过敏，这表明在脊髓和DRG 中的TNF-α 参与HIV gp120 诱导神经病理性疼痛过程［10］。

阻断IL-6 能消除gp120 引起的机械性痛觉过敏和抑制背部脊髓中gp120 介导TNF、IL-1 和IL-6 mRNA 表达的增加，并能抑制TNF-α 和IL-1β 蛋白释放到周围脑脊液中，表明IL-6 可能在gp120 诱导的神经病理性疼痛状态中促进疼痛。

2.1.2 趋化因子 鉴于CXCR4 和其他趋化因子受体在神经系统中广泛表达，CXCR4 可能是HIV/AIDS 神经病病理学机制的一个重要因素［11］。在体外研究中发现，gp120 与DRG 星型胶质细胞表达的CXCR4 受体结合，增强激活物的释放，正常的T 细胞表达和分泌趋化因子(CCL5)，然后激活DRG 神经元表达的Ca2+依赖的趋化因子(C-C 基序)受体5(CCR5)来产生TNF-α，随后肿瘤坏死因子受体1 以自分泌的方式介导神经毒性［11］。另一方面，gp120以CD-4-非依赖方式结合和激活DRG 神经元表达的CXCR4，从而使得神经元CCR2 的表达上调，表明gp120 对神经元有直接毒害作用［12］。

2.1.3 活性氧类(reactive oxygen species，ROS) 线粒体氧化磷酸化产生的超氧阴离子是神经元中ROS 的主要来源，ROS 自由基对神经退行性疾病、中风和正常衰老过程有细胞毒性作用，并作为介质与慢性疼痛有关。HIV gp120 与ROS 起始或增强及线粒体膜电位的破坏相关［13］。HIV 通过TNF-α 及其受体α 传递信号诱导ROS 介导的细胞凋亡。研究发现，鞘内注射gp120 能诱导脊髓释放一氧化氮与促炎细胞因子，经一氧化氮合酶抑制剂预处理后能消除gp120 引起的机械性痛觉过敏，同时也发现gp120 诱导产生的一氧化氮能增加促炎细胞因子［14］。HIV gp120 能通过增加细胞内Ca2+和激活脊髓中前列腺素EP3 与 来诱导触诱发痛［14］。在gp120 诱导的神经病理性疼痛模型中，脊髓中氮化的超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)增加，内源性SOD2 的活性显著下降;而线粒体靶向超氧化物清除剂(Mito-TEMPOL)能显著逆转机械性痛觉过敏和降低模型中SOD2 活性，这表明ROS 在HIV 相关神经病理性疼痛中可能是一个治疗靶点［15］。

2.1.4 P 物质(substance P，SP)及其受体 研究发现，SP 在脊髓中的释放增加可引起中枢敏化及与炎症有关的痛觉过敏，其能通过免疫细胞(如被NF-κB 激活的巨噬细胞)来增加炎性细胞因子(TNF-α，IL-1 和IL-6)的产生。脊髓背角突触后神经元表达的SP 受体(神经激肽1 受体，neurokinin-1 receptor，NK-1R)在慢性神经病理性疼痛和炎症性疼痛的产生和维持中具有关键作用。在临床前期药理研究中，大鼠中全身性非多肽NK-1 受体拮抗剂(sr140333b)能降低角叉菜椒引起的热痛觉过敏［16］。NK-1R 拮抗剂RP67580 能有效抑制福尔马林诱导的行为反应和疼痛诱导的c-Fos 激活。因此，NK-1R 可能是一个潜在的药物靶点。

2.2 ART 相关的神经病理性疼痛的病理生理学机制 1996 年以来，高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART，俗称鸡尾酒法)，大大降低了HIV 的发病率和死亡率，因而引人注目。尽管经HAART 治疗后，大多数HIV 神经系统并发症的发病率有所下降，但HIV-SN 的比率却在上升，在同类人中使用了ART 的HIV-SN 患病率为20%～50%，严重影响了艾滋病患者的生活质量［17］。

2.2.1 NRTIs 的线粒体毒副作用 线粒体DNA 缺失和突变可能减少氧化磷酸化所需的并且由线粒体DNA 编码的蛋白亚基［18］。线粒体DNA 复制由DNA 聚合酶-γ 承担，并且这种酶能被NRTIs 抑制。包括2'，3'-二脱氧类似物在内的药物在3'位上缺乏羟基，它们能成为DNA 的一部分，从而阻止DNA 链延伸。因此，这些药物能引起线粒体DNA 缺失，导致线粒体呼吸链和氧化磷酸化受阻。NRTI 通过直接抑制线粒体生物学功能产生快速的毒副反应。扎西他滨(ddC)诱导的线粒体功能障碍能改变人工培养DRG 神经元和ddC 相关的疼痛性神经病理性疼痛中钙稳态。此外，NRTI 能直接通过抑制神经元细胞中线粒体跨膜电位来引起线粒体毒副作用。

2.2.2 脊髓小胶质细胞增生 胶质细胞对中枢神经系统稳态的维持至关重要。活化的胶质细胞能促进与疼痛和各种神经退行性疾病相关的免疫失调和神经炎症。将体外培养激活的小胶质细胞注射入动物体内，能产生机械性痛觉过敏，表明胶质细胞激活可使疼痛反应增强，并且这种疼痛增强能被胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸抑制。研究发现，在HIV gp120 蛋白感染的外周神经中，经抗逆转录病毒药物ddC 或其组合处理后，通过增强的CD11b/c 免疫组化染色及流式细胞仪能检测到脊髓小胶质细胞明显增生［19］。

2.2.3 NRTIs 相关的神经病变中的促炎细胞因子、趋化因子和ROS 全身性应用扎西他滨(ddC)、地达诺新(ddI)和司他夫定(d4T)能产生剂量依赖性机械超敏反应和触诱发痛。全身性应用ddC 能引起机械性痛觉过敏，并能诱导脊髓背角中细胞因子TNF-α 和星形胶质细胞特异性标记物胶质纤维酸性蛋白的mRNA 与蛋白质的过表达［20］。SiRNA 能使TNF-α 保持低水平并能阻止ddC 引起的机械性痛觉过敏;鞘内注射重组TNF-α 可溶性受体能逆转ddC 引起的机械性痛觉过敏，这表明TNF-α 参与NRTI 引起的神经病理性疼痛［20］。

全身性应用ddC 能诱导胶质细胞和神经元中的CXCR4 mRNA 以及胶质细胞中的基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1，也称CXCL12)mRNA 表达水平明显增加。CXCR4 拮抗剂AMD3100 能抑制ddC 引起的机械性痛觉过敏，表明NRTI 通过增强DRG 中的趋化因子受体CXCR4 信号来产生疼痛超敏反应［21］。

在中枢神经系统中，小胶质细胞活化后产生超氧化物和过氧化氢;同时还能产生可提高ROS 和NO 产量的细胞因子。全身性应用ddC 能诱导神经病理性疼痛和脊髓背角中内源性SOD2 的活性降低。活性氧清除剂能显著逆转模型动物的机械性痛觉过敏，这表明ROS 系统在艾滋病患者因ART 疗法而引起的神经病理性疼痛中发挥重要的作用［22］。

3 HIV 感染和NRTIs 相互作用引起疼痛性神经病变的机制

NRTI 引起神经病变的症候往往比DSP 的症候严重，并且疼痛反应可能更突出。NRTI 引起的线粒体毒性能进一步增加HIV 感染的巨噬细胞释放gp120 和促炎因子。周围神经应用HIV gp120 和全身性应用ddC 都产生很多各具特点的HIV 相关的和抗逆转录病毒相关的周围神经病变，并且外周联合应用gp120 和ddC 能引起机械性痛觉过敏的增强。联合应用gp120 和ddC 能引起坐骨神经和DRG 的炎症反应，并能引起表皮神经纤维缺失，这种现象已经在艾滋病患者中发现。

MCP1 和SDF-1 以及其各自的受体CCR2 和CXCR4 与啮齿类动物中NRTI 诱导的神经病理性疼痛有关［8］。CXCR4 拮抗剂AMD3100 能有效逆转gp120 与ddC 联合应用相关的超伤害性行为反应，这表明gp120 与NRTI 联合应用后CCR2 和CXCR4信号系统的功能性上调可能至关重要。用gp120 处理坐骨神经或全身性应用ddC 能激活脊髓神经胶质细胞［10，21］。通过流式细胞仪定量分析及免疫组化的方法证实，gp120 和ddC 联合应用能引起脊髓小胶质细胞增生，并且机械性超敏反应的程度与由CD11b/c 细胞计数确定的脊髓小胶质细胞增生程度相一致［19］。皮内或脊髓注射细胞内钙调节剂能显著降低ddC 引起的机械性超敏反应，表明ddC 引起的胞内钙功能紊乱可能与其疼痛性外周神经病变有关。HIV gp120 能通过CXCR4 增加DRG 神经元中的胞内Ca2+数目［23］。

总之，NRTI 和HIV gp120 蛋白诱导的神经病变模型具有类似的分子机制，主要包括促炎细胞因子、趋化因子、氧化应激和钙离子通道的变化等，它们中很多是相互作用或胶结在一起及互反作用。

4 HIV 相关的神经病理性疼痛的药物治疗和相关策略

HIV 相关神经病理性疼痛的治疗主要以控制疼痛、改善患者的生理功能和提高生活质量为主，目前尚无批准用于治疗HIV 相关神经病理性疼痛的药物。临床上常联合应用抗抑郁药、抗惊厥药、局部用药及镇痛类药物来缓解患者的疼痛症状，但这些药物的疗效仍有待验证［24］。一些非药物治疗手段，如心理治疗、放松疗法、认知行为调节、针灸、经皮神经电刺激疗法等也常用于HIV 相关神经病理性疼痛的辅助治疗。

HIV-ATN 是一种剂量依赖性的外周神经病变，一般减量或停止使用NRTI 类药物几周后，症状可以得到缓解，在应用NRTI 类药物的同时，可使用一些镇痛类药物，如阿片类药物［7，24］。小剂量可待因、氢可酮、丙氧酚等常用于治疗中度疼痛，而吗啡、羟考酮、芬太尼和美沙酮等一般用于重度疼痛。在国外，医用大麻用于治疗HIV-SN 正逐渐合法化，主要是为了减轻患者的痛苦和提高其生活质量，但仍面临着诸如道德和伦理的问题［25］。HAART 通常采用联合用药，一般包含3 个或更多不同的药物，例如2种NRTIs 和一种蛋白酶抑制剂、2 种NRTIs 和一种非NRTIs 或其他这样的组合［26］。随着HIV 病毒得到控制，病人的疼痛症状逐渐缓解，但潜在的HIVATN 风险仍不可小觑。总之，HAART 疗法成功降低艾滋病的发病率和死亡率的同时，HIV 相关神经病理性疼痛也逐渐成为治疗中的难点，及时确诊及合理用药成为减轻患者痛苦的关键。

5 展 望

目前，HIV 相关神经病理性疼痛的确切作用机制尚不完全清楚，并且临床前期模型还需进一步改进，更详细的分子机制还有待研究。其潜在的分子机制为未来药物的研发指明了方向，如开发特异性siRNA 干扰剂、胶质细胞抑制剂及新颖有效的拮抗剂，例如CXCR4 阻断剂、CCR 受体拮抗剂、促炎细胞因子中和剂、激酶抑制剂、活性氧清除剂和NK-1R 受体阻断剂等，对治疗HIV 相关神经病理性疼痛具有重要意义。

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