危重病相关性皮质醇不足的研究进展

曾德福(综述),梁大胜(审校)

(钦州市第二人民医院重症医学科，广西 钦州 535000)

危重病相关性皮质醇不足的研究进展

曾德福※(综述),梁大胜(审校)

(钦州市第二人民医院重症医学科，广西 钦州 535000)

危重病相关性皮质醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)又称危重症相关性皮质醇不足、危重症相关性皮质醇缺乏综合征、危重症相关的皮质醇功能不全、危重疾病相关的皮质类固醇激素不足等，是指危重病患者由于下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)轴障碍和外周糖皮质激素(glucocorticoid,GC)抵抗所导致血浆皮质醇激素水平不能满足机体适应疾病严重程度的需要，可能导致患者出现循环衰竭，炎症反应失控及代谢障碍[1]。CIRCI在危重病患者中很常见，特别是脓毒症患者，其他如重症急性胆源性胰腺炎[2]、烧伤[3]、严重创伤[4]等大创伤高应激的危重病也会出现CIRCI，另外肝硬化[5]、小儿[6]、恶性肿瘤[7]等生理代偿功能差的患者合并CIRCI也受到广泛重视。CIRCI与许多疾病的预后密切相关，是近年危重病医学研究的热点，有重要临床意义。现就CIRCI的诊断，常见危重病与CIRCI关系等问题进行综述。

1CIRCI的概念

应激反应是机体对各种来源的刺激(包括缺氧、低血压、出血、感染、疼痛、创伤等)的一种适应性反应，其激活HPA轴，刺激肾上腺皮质分泌皮质醇，使机体能适应和抵御疾病、维持内环境和各系统器官功能。但危重病患者肾上腺已经处于“高负荷运转状态”，皮质醇的增加相对于其应激所需水平仍不足，出现相对肾上腺功能不全。相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency,RAI)是指没有原发和继发肾上腺皮质功能不全，在应激原作用下GC水平正常或升高，但仍相对不足的一种状态[8]。Marik[1]和Marik等[9]提出，CIRCI 更为准确的定义危重病患者肾上腺皮质功能状态，目前RAI和CIRCI两个词均有应用，HPA轴上任何一段出现障碍和外周GC抵抗均会导致CIRCI。

2CIRCI的诊断

若出现以下情况应高度怀疑CIRCI[10-11]：①循环不稳定，低血压及对扩充容量和血管活性药物无反应的休克；②患者的临床表现比病情的程度严重；③不能解释的发热，排除感染因素；④不能解释的神志改变；⑤难以纠正的内环境紊乱。促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)刺激试验是临床判断RAI的最基本方法，指标有包括血浆基础皮质醇水平和注射ACTH后不同时期皮质醇水平升高的最大增值(Δmax)。

2.1大剂量ACTH刺激试验传统的激发试验，是目前临床上应用较为广泛的测定肾上腺皮质功能的指标。测定基础的皮质醇水平后，肌内注射1-24-ACTH 250 μg，测定30、60、90 min 时的皮质醇水平及增加的皮质醇水平Δmax(增加的最大值)，基础血清皮质醇≤10 μg/dL(276 nmol/L)，增加的皮质醇水平(Δmax) ≤9 μg/dL(248.4 nmol/L)即提示肾上腺皮质功能不全[9]。

2.2低剂量ACTH刺激试验Marik和Zaloga[12]认为,大剂量的ACTH刺激试验只能反映肾上腺的储备功能，并不能反映肾上腺功能，且250 μg ACTH属超生理剂量(相当于最大应激时分泌的ACTH值的100倍)，这样就有可能出现假阴性，导致漏诊，同时大剂量ACTH可能导致肾上腺萎缩或功能损害等不良反应，因而推荐以小剂量(1 μg)ACTH刺激试验为诊断标准。方法为肌内注射1-24-ACTH 1～2 μg，测定0、30、60、90 min时的皮质醇水平，增加的皮质醇水平(Δmax)，诊断标准同大剂量ACTH刺激试验。然而也有学者认为，1 μg 的ACTH剂量过小，对肾上腺皮质刺激时间过短，可能引起假阳性[13]。

2.3其他诊断CIRCI的标准分单指标和多指标，ACTH刺激试验是多指标，其他的单指标诊断方法有单独皮质醇水平(包括非应激状态下基础皮质醇水平和应激状态下任意皮质醇水平)、ACTH水平、生长激素释放激素试验及胰岛素刺激试验等[14]。

3研究CIRCI的临床意义

3.1感染性休克合并CIRCI感染性休克是临床危重病中常见的并发症，其对机体造成强烈刺激，引起基础皮质醇水平升高，但此时机体对皮质醇需求量增大，其肾上腺素皮质功能实际是相对不全状态，GC在感染性休克中的治疗作用一直受到关注。在早期，脓毒症休克多采用短期大剂量GC，结果反而增加病死率，20世纪90年代后各国指南不推荐大剂量GC治疗感染性休克，后有大量研究显示小剂量GC治疗能降低病死率，其中影响较大的是2002年在《JAMA》上发表[15]的一项多中心随机对照研究，该研究显示小剂量氢化可的松和氟氢可的松使用7 d，可以显著降低感染性休克合并肾上腺素皮质功能不全患者的病死率[安慰剂组64%(73/115)比皮质醇组53%(60/114)，P=0.02]。这项研究也影响到2004版本的拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC)制订的《严重感染和感染性休克指南》[16](以下简称《指南》)，随后2008年发表在权威医学期刊《N Engl J Med》的一项研究[17]显示氢化可的松并没有改善感染性休克患者28 d病死率[氢化可的松组34%(86/251)比安慰剂组31%(78/248)，P=0.51]，而且会增加二重感染。这也导致SSC制订的2008版本的《指南》[18]建议：当充分补液和升压药应用后血压仍不能维持的感染性休克，考虑使用氢化可的松，无休克时不应使用GC。2012年SSC制订的《指南》[19]对GC的使用进行了更新：①对感染性休克成人患者，若充分液体复苏和缩血管治疗可恢复血流动力学稳定，不用GC；若不能恢复稳定，则建议给予氢化可的松200 mg/d静脉持续输注，与2008年版本的《指南》比较强调了激素使用的适应证和激素剂量；②不建议使用ACTH刺激试验来决定成人感染性休克患者是否使用氢化可的松，与2008年基本相同；③建议当患者循环不需要血管活性药物时，逐渐减少GC剂量，与2008年版本的《指南》比较强调逐渐减少剂量至停药，而不是突然停药；④建议GC不使用于脓毒症而无休克的患者，与2008年版本的《指南》比较基本相同；⑤当使用小剂量氢化可的松时,建议使用连续泵入,而不是重复注射，与2008年版本的《指南》比较着重了激素用法。尽管激素在感染性休克有许多争议，但是当患者对充分液体复苏和升压药治疗无效时，可以考虑使用小剂量GC。总之，感染性休克与CIRCI仍然是危重病医学关注的重点。

3.2急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)合并CIRCI临床上ARDS多数是由于严重感染、休克、创伤等严重应激因素导致，其病理基础是多种炎症细胞介导的肺脏局部炎症反应和炎症反应失控所致的肺毛细血管膜损伤。激素有强大抗炎作用，理论上对ARDS的治疗有重要意义，但目前仍有争议，激素的应用时机、剂量、疗程及导致的并发症一直是备受关注的问题[20]。国内学者研究认为，肾上腺素皮质功能状态与ARDS预后相关，在合并CIRCI的早期ARDS患者，应激剂量GC治疗可以改善预后[21]。

3.3小儿危重病儿童CIRCI研究最多的仍然是感染性休克，其次是早产儿或低出生体质量儿。脓毒症患儿除了RAI和GC抵抗外，可能存在体内皮质醇分泌不足，CIRCI发病率较高，但激素在小儿感染性休克应用的高质量前瞻性研究有一定困难，目前尚需更多的数据支持。2012年SSC指南[19]建议对液体复苏无反应或儿茶酚胺抵抗性休克的患儿，怀疑或证实肾上腺功能绝对不全应及时使用氢化可的松治疗。早产儿由于肾上腺发育不成熟，胎龄越小，体质量越低，HPA轴的功能越不成熟，在急症及应激状态下，更易发生肾上腺皮质功能不全[22]。小儿危重病合并CIRCI的诊断和治疗仍然有许多难点，需要进一步深入的研究。

3.4创伤性颅脑损伤合并CIRCI创伤性颅脑损伤是临床常见的外伤，发病率仅次于四肢外伤，其病死率和致残率比较高，创伤性颅脑损伤作为一种严重的创伤应激源，其对机体HPA轴的影响包括直接损害和间接损害。创伤性颅脑损伤合并CIRCI已经受到广泛重视。早期研究认为，大剂量GC可以减轻脑组织水肿和神经保护作用，Roberts等[23]研究纳入10 008例格拉斯哥昏迷评分≤14分的创伤性颅脑损伤患者，在创伤后8 h，随机分为48 h内输注GC(使用甲泼尼龙)或安慰剂，结果GC组没有降低2周内病死率。这项研究结果也使美国神经外科医师协会制订的指南不推荐常规使用GC。动物实验证明，大剂量甲泼尼龙能增加下丘脑和垂体细胞凋亡，加剧CIRCI紊乱，增加创伤性颅脑损伤病死率[24]。急性脊髓损伤很少伴有下丘脑和垂体损伤，这与急性脊髓损伤早期使用大剂量激素的方案不同。目前认为小剂量GC有助于改善创伤性颅脑损伤的预后。2011年在《JAMA》的一些多中心双盲随机对照研究[25]显示，创伤性颅脑损伤合并CIRCI患者应激剂量氢化可的松能降低28 d HAP发生率[试验组35.7%(20/56)比对照组54.4%(31/57)，P=0.01]。Zhao等[26]的一项Meta分析显示，大剂量短期比小剂量长期使用激素增加创伤性颅脑损伤死亡风险，应激剂量激素能降低创伤性颅脑损伤合并CIRCI肺炎发生率，应激剂量GC是否能提高患者应激功能和改善预后，仍需要大规模的多中心随机对照研究。

3.5其他肝脏疾病合并CIRCI也受到学者的关注，肝硬化患者若合并肾上腺皮质功能不全，会出现更大的循环和肾功能障碍，严重感染发生率和病死率均会增加[27]。Jang等[28]认为肾上腺皮质功能不全在严重肝硬化中很常见，与肝硬化的严重程度呈负相关，合并RAI病死率明显增加。Marik[29]发现肝衰竭患者CIRCI发生率较高，出现肾上腺素皮质功能不全病死率明显增高，并提出“肝脏-肾上腺综合征”。总之，严重感染、休克、烧伤、创伤、手术等较大的应激，有可能会出现CIRCI。另外，若机体抗应激能力差(如肝硬化，小儿，老年，人类免疫缺陷病毒感染等)，即使相对较小的应激因素也会出现。

4结语

随着临床经验的积累和研究深入，学者已普遍认识CIRCI 并非少见病，任何大的应激或机体抗应激能力减弱均可能导致CIRCI，而CIRCI会进一步加重病情，增加病死率，影响危重病患者的预后，在临床上应引起重视，尤其在重症监护室。CIRCI机制复杂，目前研究主要集中在脓毒症休克和ARDS，一方面其合并CIRCI的诊断和治疗仍有许多争议，另一方面其他危重病合并CIRCI研究偏少，这些均需要更加深入的研究。

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摘要：危重病的发生、发展，一方面受致病因素影响，另一方面也与机体应激反应引起的内环境失调关系密切。危重病相关性皮质醇不足(CIRCI)是指由于高应激状态使皮质醇水平不能满足机体适应疾病严重程度的需要，在感染性休克及急性呼吸窘迫综合征中容易出现，在其他高应激的危重病中也很常见，其机制复杂，与患者的预后密切相关。研究CIRCI有望改善危重病患者的预后，有重要临床意义，是近年来危重病医学研究的热点。

关键词：危重病；相关性皮质醇不足；相对肾上腺皮质功能不全

Research Progress in Critical Illness-Related Corticosteroid InsufficiencyZENGDe-fu,LIANGDa-sheng.(DepartmentofIntensiveCareUnit，QinzhouCitySecondPeople′sHospital,Qinzhou535000,China)

Abstract:Risk factors,especially homeostasis disturbances caused by stress reaction,can affect the occurrence and development of critical illness.Critical illness related corticosteroid insufficiency(CIRCI) refers to cortisol levels cannot meet the needs of the body caused by high stress,which is common not only in septic shock and acute respiratory distress syndrome,but also other critical illness.The mechanisms of CIRCI are very complicated,and closely associated with prognosis of the patients.The research of CIRCI is of great clinical significance,which may help to improve the prognosis,and has become a hot spot in the field of critical care medicine.

Key words:Critical illness; Corticosteroid insufficiency; Relative adrenal insufficiency

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-20编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.033

中图分类号：R586

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2973-03