胰高血糖素样肽1对脂肪因子作用的研究进展

肖元元(综述)，魏　丽(审校)

(上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重点实验室，上海 200233)

胰高血糖素样肽1对脂肪因子作用的研究进展

肖元元△(综述)，魏丽※(审校)

(上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重点实验室，上海 200233)

脂肪因子是在生理情况下由脂肪细胞分泌的活性细胞因子，它们除参与脂肪细胞的合成外，还参与体内许多其他代谢功能的调节，并且在血脂异常、2型糖尿病、肥胖、高血压、心脑血管疾病以及代谢综合征的发生和发展中发挥重要调控作用[1]。胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1)因近年来在肥胖以及2型糖尿病治疗领域所发挥的良好作用而受到广泛的关注，关于其具体机制的研究也越来越深入。GLP-1主要由远端回肠、直肠和结肠L细胞以及脑神经分泌产生，肠腔内的营养物质，如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放[2]。近年来许多研究均证明，GLP-1在体内多个器官内发挥多重作用，主要包括：促进胰腺胰岛素分泌，抑制胰腺β细胞凋亡，促进β细胞再生分化，延缓胃排空，增加糖原合成及葡萄糖的摄取，降低食欲，增加饱腹感，减轻体质量，保护心肌等[3]。除上述作用外，研究还发现GLP-1可以通过影响体内脂肪因子的表达进而参与体内病理生理的调节[4]。现就GLP-1对脂肪因子的作用进行综述。

1GLP-1与脂联素

1.1脂联素脂联素是一种由白色脂肪组织分泌的，具有244个氨基酸的蛋白，是脂肪组织含量最为丰富的脂肪因子[5]。研究发现，脂联素可以参与体内葡萄糖及脂质的代谢，其主要是通过存在于外周的脂联素受体而发挥作用[6]。脂联素可以增加外周组织的胰岛素敏感性，并增加体内的脂肪酸氧化，从而降低体内葡萄糖及脂肪酸水平[7]。同时脂联素在改善胰岛素抵抗中也发挥重要作用。脂联素的产生受转录及转录后修饰调节。炎性因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等均可以降低体内脂联素水平。而在脂肪细胞的分化过程中，脂联素表达逐渐升高，并且有关脂质形成的转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ、CCAAT增强子结合蛋白α等均可以上调脂联素的表达。此外，二硫化、羟基化以及糖基化等转录后修饰作用对脂联素的形成也起到一定的调节作用[8]。

1.2GLP-1对脂联素的作用关于GLP-1对体内脂联素的调节目前已有较多研究。Kim Chung le等[9]的研究发现，GLP-1类似物艾塞那肽(Exendin-4)可以促进3T3-L1脂肪细胞内脂联素的表达和分泌。而这一作用主要是通过Exendin-4激活GLP-1受体进而激活蛋白激酶A活性来调节的，应用蛋白激酶A抑制剂H89可以明显降低Exendin-4对脂联素的上调作用。脂肪组织内的巨噬细胞产生的炎性因子可以通过下调脂联素的表达引起脂肪组织的炎症反应和潜在的胰岛素抵抗。Shiraishi等[10]研究证实，3T3-L1脂肪细胞与10 nmol/L GLP-1药物作用24 h的巨噬细胞共同培养，与无药物作用相比可以显著增加脂联素的表达和分泌。此外，人群中的调查研究中，Hogan等[11]的研究也发现在注射使用利拉鲁肽6个月后，2型糖尿病患者的体质量、体质指数、餐后血糖均有明显改善，同时血清脂联素水平也明显升高。另外一项研究发现，在Exendin-4与吡格列酮联合使用12个月后，与单独使用吡格列酮组相比，前者体内空腹血糖、非酯化脂肪酸以及糖化血红蛋白均得到明显改善，同时血清脂联素水平约是对照组的1.93倍[12]。Moritoh等[13]的研究也发现，阿格列汀治疗后小鼠体内脂联素水平约提高了2.4倍。上述研究均提示，GLP-1可以影响体内脂联素水平。

2GLP-1与瘦素

2.1瘦素瘦素于1944年第1次在小鼠中发现，是最早被定义的脂肪因子[14]。它由167个氨基酸组成，主要表达于脂肪组织中，皮下脂肪组织瘦素水平显著高于内脏脂肪组织。此外，瘦素在胎盘、乳腺、睾丸、卵巢、子宫内膜、胃、下丘脑以及腺垂体中都有表达[15]。瘦素可以参与体内能量代谢并且起到干预许多内分泌以及免疫功能的作用。血液中的瘦素水平主要由体脂所决定。正常人群体内瘦素水平为5～10 μg/L，而在肥胖人群中可以高达40～100 μg/L[16]。瘦素可以通过作用于中枢神经系统的瘦素受体而发挥抑制食欲、影响能量消耗的作用。目前的研究发现，瘦素在体内生理功能的调节主要是通过激活JAK激酶/信号转导及转录激活因子信号通路介导的，瘦素可以激活连接蛋白-信号转导子/胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B信号通路，进而促进脂肪细胞的葡萄糖摄取以及葡萄糖转运体4由胞质向细胞膜的转移[17]。

2.2GLP-1对瘦素的作用Patel等[18]的研究发现，给饮食诱导的肥胖小鼠皮下注射Exendin-4治疗29 d后，小鼠体内瘦素水平显著降低。同样，Zhang等[19]的研究也发现高脂喂养大鼠瘦素水平较对照组显著升高，而经过Exendin-4注射治疗4周后，血清瘦素水平明显下降。Su等[20]利用一种GLP-1类似物Boc5治疗db/db小鼠(一种主要由于其自身瘦素受体的自发性突变引起代谢综合征表型的小鼠模型)4周后，db/db 小鼠糖化血红蛋白以及糖耐量水平明显改善，同时小鼠体内瘦素水平与治疗前相比降低了68%。但同时也有研究发现，Exendin-4虽然可以明显降低链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠的体质量和空腹血糖，但并未对血清胰岛素、胰高血糖素以及瘦素产生负性的影响，相反却升高了体内胰岛素和瘦素水平[21]。Al-Barazanji等[22]的研究也发现，Exendin-4降低肥胖zucker大鼠(一种自发糖尿病肥胖大鼠模型)体质量的同时，并未减少大鼠皮下脂肪数量，并且只有在对照组中瘦素水平降低，而在肥胖组中则无明显的变化，故认为Exendin-4在肥胖个体中的调节可能不是通过瘦素而发挥作用的。

3GLP-1与抵抗素

3.1抵抗素抵抗素是一种富含半胱氨酸的脂肪因子，最早于2001年被发现存在于脂肪组织中[23]。早期的研究发现，血清抵抗素水平在饮食和转基因肥胖小鼠体内显著升高，并且与2型糖尿病的发生、发展关系密切，抗抵抗素抗体不仅可以显著改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗状态，而且外源性注射抵抗素到正常的小鼠体内，可以引起小鼠发生糖耐量受损以及高胰岛素血症[24]。但Wasim等[25]的研究发现，在正常标准葡萄糖耐量、糖耐量受损和2型糖尿病患者的血清抵抗素水平并无明显差异。目前的研究倾向于认为抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的炎性因子，由脂肪组织中的巨噬细胞所分泌，通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶活性从而发挥阻断胰岛素信号通路、抑制葡萄糖转运以及肝糖原输出的作用。

3.2GLP-1对抵抗素的作用关于GLP-1对体内抵抗素作用的调节，Lamont和Drucker[26]的研究发现高脂喂养的小鼠皮下注射24 nmol/kg的Exendin-4并联合二肽基肽酶4抑制剂西格列汀治疗6周后，小鼠体质量明显下降，并且糖耐量水平和胰岛素敏感性均得到明显改善，同时也降低了循环中抵抗素的水平。但是Irwin等[27]的研究在对高脂诱导的肥胖小鼠给予Exendin-4治疗12 d后，虽然小鼠的摄食量显著下降，糖耐量水平也得到改善，但并未改变血清内抵抗素的水平。同样，Claret等[28]的研究也发现，肥胖大鼠给予GLP-1类似物治疗后，大鼠体内三酰甘油水平降低了38%，但并未对血清抵抗素水平产生明显的影响。

4GLP-1与内脂素

4.1内脂素内脂素是于2005年发现的一种新型脂肪因子。它可以发挥胰岛素样作用，起到降低血糖水平、促进脂肪细胞分化以及抑制肝糖原输出的作用[29]。研究发现，糖尿病小鼠注射外源性内脂素可以增加胰岛素的敏感性，降低血糖以及血清瘦素水平[30]。Xie等[31]的研究证实，内脂素可以激活胰岛素受体，诱导胰岛素受体1和胰岛素受体2酪氨酸的磷酸化，激活蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路。内脂素还可以促进脂肪组织的分化、合成和集聚。高脂喂养大鼠注射重组内脂素可使肝脏以及脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ和胆固醇调节元件结合蛋白2 信使RNA(mRNA)水平显著提高，总胆固醇水平明显降低[32]。人群中的研究发现，肥胖儿童内脂素水平高于正常儿童，且与空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗程度呈正相关[33]。

4.2GLP-1对内脏脂肪素的作用在GLP-1对体内内脂素的研究中，Liu等[34]的实验发现10-8nmol/L的GLP-1作用于3T3-L1细胞17 h后，细胞内内脂素的mRNA水平显著增加，同时使细胞培养液中内脂素分泌水平上调40%。此外，这种作用还呈现出一定的时间和剂量效应，随着浓度的逐渐增高，内脂素的表达和分泌逐渐增加，同样随着作用时间的延长，也表现为相同的趋势。该研究还发现，GLP-1刺激内脂素表达增加的作用是通过蛋白激酶A信号通路所调节的，通过使用蛋白激酶A抑制剂H89可以显著抑制这种作用，同时研究者还发现，GLP-1可以改善由内质网应激所下调的内脂素mRNA 表达水平[34]。但是Bala等[35]的研究发现，3T3-L1细胞给予GLP-1后，上清中的内脂素水平被抑制约50%，并且同样呈现出剂量依赖效应。GLP-1刺激60～120 min，可以显著降低细胞外调节蛋白激酶的磷酸化水平。

5GLP-1与网膜素

5.1网膜素网膜素是2003年发现的特异性表达于网膜脂肪组织中的细胞因子[36]。随着研究的深入，研究发现在胎盘、卵巢中同样存在网膜素的表达。研究发现，网膜素可以与乳铁蛋白结合从而激活腺苷酸活化蛋白激酶途径，以及促进Akt的磷酸化活性[37]。在体外，网膜素可以增加脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖的摄取，同时网膜素在血管平滑肌中还可以发挥抗炎症的作用。在肥胖、2型糖尿病以及糖耐量异常的患者体内血清和基因水平的网膜素显著降低。在多囊卵巢综合征患者中网膜素表达下降，而在经过二甲双胍药物治疗后得到明显改善[38]。Moreno-Navarrete等[39]的研究也发现，肥胖患者体质量降低后血清网膜素水平升高。

5.2GLP-1对网膜素的作用目前关于GLP-1对网膜素作用的调节研究还不多。但Yan等[40]对30 例2型糖尿病患者的观察发现，治疗前糖尿病患者体内网膜素水平与对照组相比明显降低，但在给予利拉鲁肽皮下注射16周治疗后，网膜素水平较治疗前明显提高。并且研究证实在糖尿病人群中空腹胰岛素水平、稳态胰岛素评价指数是血清网膜素水平的危险因素。

6结语

鉴于脂肪因子在胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖症以及代谢综合征等代谢性疾病发生、发展中的重要作用，清楚地了解GLP-1在治疗代谢性疾病的过程中对这些脂肪因子的作用影响，将对未来更好地明确药物治疗机制以及为临床应用提供更多的参考价值。并且深入地研究GLP-1对脂肪因子产生影响的具体作用机制也可能为日后GLP-1治疗其他疾病提供新的理论依据和研究方向。

参考文献

[1]Cinar N,Gurlek A.Association between novel adipocytokines adiponectin,vaspin,visfatin,and thyroid:An experimental and clinical update[J].Endocr Connect,2013,2(4):R30-38.

[2]Wasada T.Glucagon-like peptide-1(GLP-1)[J].Nihon Rinsho,2004,62(6):1175-1180.

[3]陈说，曹筱佩，肖海鹏，等.胰高血糖素样多肽1拮抗游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞胰腺衍生因子表达与机制[J].中华医学杂志,2011,91(20):1413-1416.

[4]Díaz-Soto G,de Luis DA,Conde-Vicente R,etal.Beneficial effects of liraglutide on adipocytokines,insulin sensitivity parameters and cardiovascular risk biomarkers in patients with Type 2 diabetes:a prospective study[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,104(1):92-96.

[5]Stefan N,Stumvoll M.Adiponectin--its role in metabolism and beyond[J].Horm Metab Res,2002,34(9):469-474.

[6]Gil-Campos M,Caete RR,Gil A.Adiponectin,the missing link in insulin resistance and obesity[J].Clin Nutr,2004,23(5):963-974.

[7]Yamauchi T,Kamon J,Ito Y,etal.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects[J].Nature,2003,423(6941):762-769.

[8]Gu D,Wang Z,Dou X,Zhang X,etal.Inhibition of ERK1/2 pathway suppresses adiponectin secretion via accelerating protein degradation by Ubiquitin-proteasome system:relevance to obesity-related adiponectin decline[J].Metabolism,2013,62(8):1137-1148.

[9]Kim Chung le T,Hosaka T,Yoshida M,etal.Exendin-4,a GLP-1 receptor agonist,directly induces adiponectin expression through protein kinase A pathway and prevents inflammatory adipokine expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,390(3):613-618.

[10]Shiraishi D,Fujiwara Y,Komohara Y,etal.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) induces M2 polarization of human macrophages via STAT3 activation[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425(2):304-308.

[11]Hogan AE,Gaoatswe G,Lynch L,etal.Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in individuals with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2014,57(4):781-784.

[12]Sathyanarayana P,Jogi M,Muthupillai R,etal.Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes[J].Obesity (Silver Spring),2011,19(12):2310-2315.

[13]Moritoh Y,Takeuchi K,Asakawa T,etal.Combining a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,alogliptin,with pioglitazone improves glycaemic control,lipid profiles and beta-cell function in db/db mice[J].Br J Pharmacol,2009,157(3):415-426.

[14]Williams KW,Scott MM,Elmquist JK.From observation to experimentation:leptin action in the mediobasal hypothalamus[J].Am J Clin Nutr,2009,89(3):985-990S.

[15]Comninos AN,Jayasena CN,Dhillo WS.The relationship between gut and adipose hormones,and reproduction[J].Hum Reprod Update,2014,20(2):152-174.

[16]Howard JM,Pidgeon GP,Reynolds JV.Leptin and gastro-intestinal malignancies[J].Obes Rev,2010,11(12):863-874.

[17]Cui Y,Huang L,Elefteriou F,etal.Essential role of STAT3 in body weight and glucose homeostasis[J].Mol Cell Biol,2004,24(1):258-269.

[18]Patel V,Joharapurkar A,Dhanesha N,etal.Co-agonist of glucagon and GLP-1 reduces cholesterol and improves insulin sensitivity independent of its effect on appetite and body weight in diet-induced obese C57 mice[J].Can J Physiol Pharmacol,2013,91(12):1009-1015.

[19]Zhang XJ,Wang YQ,Long Y,etal.Alteration of sweet taste in high-fat diet induced obese rats after 4 weeks treatment with exenatide[J].Peptides,2013,47:115-123.

[20]Su H,He M,Li H,etal.Boc5,a non-peptidic glucagon-like Peptide-1 receptor agonist,invokes sustained glycemic control and weight loss in diabetic mice[J].PLoS One,2008,3(8):e2892.

[21]Malendowicz LK,Macchi C,Nussdorfer GG,etal.Effects of prolonged exendin-4 administration on entero-insular axis of normal and streptozotocin-induced diabetic rats[J].Int J Mol Med,2003,11(6):763-766.

[22]Al-Barazanji KA,Arch JR,Buckingham RE,etal.Central exendin-4 infusion reduces body weight without altering plasma leptin in (fa/fa) Zucker rats[J].Obes Res,2000,8(4):317-323.

[23]Steppan CM,Bailey ST,Bhat S,etal.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature,2001,409(6818):307-312.

[24]Liu CW,Yang SY,Lin CK,etal.The forkhead transcription factor FOXO1 stimulates the expression of the adipocyte resistin gene[J].Gen Comp Endocrinol,2014,196:41-51.

[25]Wasim H,Al-Daghri NM,Chetty R,etal.Relationship of serum adiponectin and resistin to glucose intolerance and fat topography in South-Asians[J].Cardiovasc Diabetol,2006,5:10.

[26]Lamont BJ,Drucker DJ.Differential antidiabetic efficacy of incretin agonists versus DPP-4 inhibition in high fat fed mice[J].Diabetes,2008,57(1):190-198.

[27]Irwin N,Hunter K,Frizzell N,etal.Antidiabetic effects of sub-chronic activation of the GIP receptor alone and in combination with background exendin-4 therapy in high fat fed mice[J].Regul Pept,2009,153(1/3):70-76.

[28]Claret M,Corominola H,Canals I,etal.S 23521 decreases food intake and body weight gain in diet-induced obese rats[J].Obes Res,2004,12(10):1596-1603.

[29]Romacho T,Sánchez-Ferrer CF,Peiró C,etal.Visfatin/Nampt:an adipokine with cardiovascular impact[J].Mediators Inflamm,2013:946427.

[30]Fukuhara A,Matsuda M,Nishizawa M,etal.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science，2005,307(5708):426-430.

[31]Xie H,Tang SY,Luo XH,etal.Insulin-like effects of visfatin on human osteoblasts[J].Calcif Tissue Int,2007,80(3):201-210.

[32]Sun Q,Li L,Li R,etal.Overexpression of visfatin/PBEF/Nampt alters whole-body insulin sensitivity and lipid profile in rats[J].Ann Med,2009,41(4):311-320.

[33]Davutoglu M,Ozkaya M,Guler E,etal.Plasma visfatin concentrations in childhood obesity:relationships with insulin resistance and anthropometric indices[J].Swiss Med Wkly,2009,139(1/2):22-27.

[34]Liu R,Ding X,Wang Y,etal.Glucagon-like peptide-1 upregulates visfatin expression in 3T3-L1 adipocytes[J].Horm Metab Res,2013,45(9):646-651.

[35]Bala M,Martin J,Kopp A,etal.In vivo suppression of visfatin by oral glucose uptake:evidence for a novel incretin-like effect by glucagon-like peptide-1 (GLP-1)[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(8):2493-2501.

[36]Schaffler A,Neumeier M,Herfarth H,etal.Genomic structure of human omentin,a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue[J].Biochim Biophys Acta,2005,1732(1/3):96-102.

[37]Maruyama S,Shibata R,Kikuchi R,etal.Fat-derived factor omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism[J].J Biol Chem,2012,287(1):408-417.

[38]Tan BK,Adya R,Randeva HS.Omentin:a novel link between inflammation,diabesity,and cardiovascular disease[J].Trends Cardiovasc Med,2010,20(5):143-148.

[39]Moreno-Navarrete JM,Catalán V,Ortega F,etal.Circulating omentin concentration increases after weight loss[J].Nutr Metab (Lond),2010,7:27.

[40]Yan P,Li L,Yang M,etal.Effects of the long-acting human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide on plasma omentin-1 levels in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,92(3):368-374.

摘要：胰高血糖素样肽1(GLP-1)是目前用于治疗2型糖尿病的新型药物，因其以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素释放而得到广泛应用。脂肪因子是由脂肪细胞分泌的活性因子，可以参与体内多种代谢功能的调节，并在许多疾病的发生、发展中发挥关键作用。因此，深入研究GLP-1对脂肪因子的调节作用，将为更好地应用GLP-1治疗代谢性疾病提供依据。

关键词：胰高血糖素样肽1；脂肪因子；肥胖

Research Progress in Glucagon-like Peptide-1 Effect on the AdipocytokinesXIAOYuan-yuan,WEILi. (DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople′sHospital,ShanghaiDiabetesInstitute,ShanghaiKeyLaboratoryofDiabetes,Shanghai200233,China)

Abstract：Glucagon-like peptide-1(GLP-1) is widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus because of stimulating glucose-dependent insulin secretion in pancreatic β cells.Adipocytokines are secreted by adipocytes,involved in multiple metabolic functions in vivo and play a key role in the development of many diseases.The research on the regulation of GLP-1 to adipokines,will provide a new way to the treatment of metabolism diseases.

Key words:Glucagon-like peptide-1; Adipocytokines； Obesity

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-01-17编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金(81370956)；上海交通大学无锡研究院交大专项资金(2011JDZX021)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.002

中图分类号：R589.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2884-04