泛素结合酶E2C 与肿瘤的关系研究进展

王少冰综述，王 芳审校

0 引 言

泛素蛋白酶体途径是蛋白质降解的主要通路，同时泛素化也是蛋白质翻译后修饰的重要组成部分。近年来研究发现肿瘤细胞内紊乱的泛素化过程调控了肿瘤的发生发展，泛素化过程已经成为肿瘤治疗的靶点之一［1－2］。泛素结合酶E2C(ubiquitinconjugating enzymeE2C，UBE2C)又被称为UbcH10或dJ447F3.2，它在生命过程中扮演重要的角色。近年来研究发现UBE2C 在正常组织中低表达，可是UBE2C 却在多种肿瘤组织中高表达，上调的UBE2C促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，减少细胞凋亡，可作为肿瘤治疗的潜在靶点。

1 泛素化及UBE2C 的结构特征

真核生物的泛素化酶主要分为3 类:E1(泛素激活酶，负责激活泛素分子)、E2(泛素结合酶，在E3 酶的介导下将泛素传给靶分子)、E3(泛素连接酶，负责与靶蛋白结合及靶蛋白的特异性)，UBE2C属于E2 家族成员，其基因位于染色体20q12.13，在人类中UBE2C 有6 种同源异构体，最常见的同源异构体含179 个氨基酸，相对分子质量为19 000，在不同种属之间高度同源。人类含有2 种E1 酶基因、约38 种E2 酶基因及600 多种E3 酶基因。E1 酶可激活所有的E2 酶，每个E2 酶可与多个E3 酶相互作用而发挥功能。虽然E2 酶都具有相同的UBC 结构域核心，但E2 酶家族成员在与E3 酶的相互作用上表现出明显的特异性。因此，在E2 酶的调控功能研究中，E2 酶的相互作用分子的筛选和鉴定对揭示E2 酶的特殊作用机制具有重要意义［3］。UBE2C 是肿瘤相关的重要E2 酶，目前只发现后期促进复合物(anaphase-promotingcomplex/cyclosome，APC/C)可作为其特异性的E3 酶介导相关的泛素化过程。UBE2C 很可能还与其他E3 酶发生相互作用，但目前缺乏相关报道。

尽管UBE2C 相对分子质量较小，结构却非常复杂。UBE2C 蛋白的高级结构包含1 个四链反向平行的β-折叠、1 个保守的310-螺旋及4 个α-螺旋。UBE2C 复杂的结构使其可以与3 ～4 种不同的蛋白相互作用:泛素、E1 酶、E3 酶及未知的靶蛋白［4］。UBE2C 蛋白按一级结构主要可分为2 个部分:进化保守的E2 核心结构域(29-179 氨基酸)和N 端延长域(1-28 氨基酸)。在UBE2C 的核心区域中位于β-折叠和310-螺旋之间的Cys114负责结合泛素分子。Gln36、Leu39、Leu59及Phe60被认为是与E1 酶结合的关键位点，可以调节泛素分子由E1 酶向E2 酶转移［5］。除了E1 酶外，UBE2C 作为一个E2 酶，它还需要与E3 酶发生相互作用，这主要依赖于89－95及122－127 位氨基酸分别形成的2 个Loop 环及30－47位氨基酸形成的α-螺旋［6］。UBE2C 的N 端延长域的主要作用是调节APC/C 的活性及UBE2C自身泛素化降解。UBE2C 的N 端延长域能够增强APC/C 与其假底物Emi1 和BubR1 的结合能力，从而阻止泛素分子从E2 酶向靶蛋白转移。当缺失掉N 端延长域的几个关键氨基酸(Gln4、Asn5和Pro8)后，APC/C 活性增强，表现为靶蛋白泛素化水平的增高和APC/C 对抑制分子反应的降低［7］。此外N端延长域对于UBE2C 蛋白的自身泛素化十分重要，当N 端延长域缺失时，UBE2C 蛋白无法被泛素化与被26S 蛋白酶体降解［8］。

2 泛素结合酶E2C 的生物学功能

2.1 在泛素化过程的重要作用 泛素是含有76 个氨基酸残基的低分子量蛋白质，其因广泛存在于各种真核细胞和组织中而得名。泛素的氨基酸序列在物种间相当保守，肽链折叠成球形结构，可游离存在于细胞内，也可通过其C 端与靶蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基酸基团共价结合在一起，靶蛋白与泛素共价结合的过程被称为泛素化，泛素化在蛋白质降解过程中扮演着非常重要的角色，参与了一系列生物过程如细胞周期、程序性死亡、转录调控、肿瘤的发生发展等［9］。蛋白的泛素化过程受到泛素化酶和去泛素化酶调控，泛素标记的蛋白最终会被26S 蛋白酶体降解［10］。APC/C 是目前唯一被发现可以介导UBE2C(作为一个E2 酶，它需要E3 酶协助)向靶蛋白传递泛素分子的E3 酶，从而启动APC/C 特异性靶蛋白的泛素化进程。在泛素化过程中APC/C 通过招募共刺激分子细胞分裂周期蛋白(cell division cycle 20，CDC20)或钙黏附蛋白1(cadherin 1，Cdh1)形成复合物APC/CCDC20或APC/CCdh1，以协助泛素分子从UBE2C 传递到靶分子上［11］。APC/C 有超过55 个靶分子，其中37 个靶分子参与有丝分裂S 期及M 期如CyclinB、securin(分离酶抑制剂)等［12］。单独的APC/C与UBE2C 分子的亲和性比较低，特别是当UBE2C 与泛素分子结合后，其与APC/C的亲和性会继续降低，而共刺激分子会改变APC/C 的构象提高UBE2C 与APC/C的亲和能力。Chang 等［13］发现UBE2C-Ub(UBE2C-ubiquitin)与APC/C 的亲和性只有UBE2C 与APC/C 的1/3，而UBE2C-Ub 与APC/CCdh1的亲和性是UBE2C-Ub 与APC/C 的7 倍，因此共刺激分子可以极大促进泛素化进程，通过调控共刺激分子可以影响UBE2C 介导的泛素化过程。虽然与APC/C 相互作用的E2 酶除了UBE2C 外还有UBE2S，可是UBE2C 与UBE2S 在泛素化过程中有截然不同的分工:UBE2C 负责泛素分子与靶蛋白上氨基酸残基相连，而UBE2S 则负责已发生泛素化的靶蛋白上泛素分子链的延长;当UBE2C 缺失时，UBE2S 与APC/C 将无法完成对靶蛋白的泛素化［14］。近年来随着技术的进步，利用生物信息学发现蛋白质新功能已逐渐成为研究蛋白的有力手段，姚杨等［15］通过分析与UBE2C 功能及相对分子质量相似的蛋白UBE2S 的保守结构域，发现UBE2S 有能够像生长因子一样发挥作用的可能。而目前在这方面对UBE2C 的研究还未见报道。

2.2 在细胞周期调控中的重要作用 作为有丝分裂的调控基因，UBE2C 的表达水平随着细胞周期的变化而变化，在G1 期最低，在S 期和G2 期逐渐上升，在M 期达到高峰［11，16］。有丝分裂中期向后期转变包含2 个非常关键的步骤:染色体与纺锤体的正确连接、姐妹染色单体的成功分离。UBE2C 是有丝分裂中期向后期转变的关键分子，而它对2 个步骤都具有调节作用［4］。有丝分裂中期向后期的转变受到纺锤体组装检查点(spindle assembly checkpoint，SAC)的严格控制。当染色体与纺锤体未正确连接时，SAC 处于激活状态，可以与CDC20 结合，APC/C 由于缺乏共激活分子CDC20 从而无法活化。UBE2C高表达后，UBE2C 可以使CDC20 发生非降解泛素化，使得CDC20 从SAC 解离，形成APC/CCDC20复合物［7，17］。此外，UBE2C 还可以通过降解securin(分离酶抑制剂)和CyclinB 促进有丝分裂中期向后期转变。Cdk1 是细胞退出有丝分裂和进入S 期的抑制因子之一，Cdk1 与CyclinB 形成复合物，Cdk1 处于活化状态，而UBE2C 的高表达可以降解CyclinB使Cdk1 失活，解除Cdk1 的抑制作用。在有丝分裂中期，2 条姐妹染色单体紧密连接，UBE2C 通过APC/CCDC20降解securin，进而激活分离酶(Separase)，使得姐妹染色单体分离，最终细胞进入有丝分裂后期［4］。当APC/C 的靶蛋白被降解后，APC/CCdh1可以介导UBE2C 的自身泛素化降解。

3 泛素结合酶E2C 与肿瘤的关系

3.1 泛素结合酶E2C 在肿瘤组织中的表达特点及临床意义 在成人大部分正常组织中UBE2C 的表达量非常低，可是UBE2C 却在大部分肿瘤组织中都上调表达，且UBE2C 在癌组织的高表达率也往往高于其他分子［17］。在本课题组的前期研究中实时定量PCR 实验结果提示UBE2C 在肝癌组织的高表达率可达90%以上。在另一项结直肠癌研究中，利用免疫组织化学方法检测UBE2C 在结直肠癌中的表达，发现UBE2C 在41/45 对结直肠癌组织中高表达，高表达率达91%［18］。此外各项研究显示，UBE2C 往往在恶性度高、分化程度低、高转移倾向的肿瘤组织中进一步高表达，当然UBE2C 高表达也往往预示着更短的生存期［17］。Zhao 等［19］利用实时定量PCR 和免疫组织化学方法检测了UBE2C 在胰腺癌中的表达水平，结果显示UBE2C 的表达与胰腺癌的临床分期、肿瘤细胞的分化程度、淋巴结转移和患者的总体生存期相关，可作为胰腺癌预后的独立预测因子。相对于良性间叶组织肿瘤，恶性间叶组织瘤具有更强的局部侵犯能力和远端转移能力，Cunha 等［20］利用芯片和实时定量PCR 方法发现UBE2C 在恶性间叶组织瘤标本中的表达量要高于良性的间叶组织瘤。Morikawa 等［21］利用组织芯片方法检测UBE2C 在82 对膀胱癌中的表达，根据组织芯片信号将82 对膀胱癌分为UBE2C 信号阳性和阴性2 组，然后分析这2 组肿瘤组织的临床分型，发现UBE2C 信号阳性组中的肿瘤组织更多属于pT2-pT4期，而UBE2C 信号阴性组中的肿瘤组织中更多属于pTis/pT1，差异有统计学意义，UBE2C 阳性的肿瘤患者具有更短的生存期。Zhao 等［22］也发现高度分化的和中等分化的非小细胞肺癌组织中UBE2C 的表达量均较低于分化的癌组织。

以上研究提示UBE2C 在肿瘤的发生发展过程中发挥了重要作用，同时UBE2C 在肿瘤中的这些表达特点使得它有潜力成为肿瘤的诊断标志物，用于肿瘤的早期筛查和肿瘤患者预后的判断。目前UBE2C 已经作为小胶质瘤诊断评分系统中的一个重要指标，利用免疫组织化学方法检测UBE2C 阳性细胞比例和UBE2C 免疫组织化学染色的强度，用于诊 断 小 胶 质 瘤 的 恶 性 程 度［23］。Guerriero 等［24］发现，利用实时定量PCR 方法检测UBE2C 和Ki-67可用于诊断甲状腺癌，而且诊断的准确率超过90%。宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是宫颈癌的癌前病变，其中CIN3 是宫颈癌发生过程中的不可逆阶段，故宫颈癌的早期诊断对宫颈癌患者的治疗和预后具有重要意义。Rajkumar等［25］的研究发现UBE2C 在CIN3 期的宫颈上皮内瘤样病变组织中就已经发生高表达，因此UBE2C 具有作为宫颈癌诊断标志物的特性，可用于早期宫颈癌的筛查。

3.2 泛素结合酶E2C 在肿瘤发生发展中的作用及调控机制 据目前研究表明，UBE2C 作为一个促癌基因参与了肿瘤的发生。研究者认为肿瘤的发生需要一个过程，正常细胞经历多个步骤的变化才能获得肿瘤细胞的各种特征，在肿瘤发生之前会先出现癌前病变，即多步骤致癌学说［5］。Kefeli 等［26］发现UBE2C 在子宫内膜癌癌前病变——非典型增生组织中高表达，而在子宫内膜其他的增生性病变组织中则不存在此现象。在一篇非小细胞性肺癌的研究中发现，UBE2C 在肺癌的形成中逐渐高表达［27］。这说明UBE2C 的上调表达可能是肿瘤发生所必须的。UBE2C 作为促癌基因诱导肿瘤发生最有力的证据是van Ree 等［11］的研究。van Ree 等［11］建立了UBE2C 转基因小鼠，发现UBE2C 的持续高表达会导致有丝分裂期染色体滞后和非整倍体细胞的产生;在DMBA 诱发的肺癌模型中，UBE2C 转基因小鼠不仅更容易发生肺癌而且在转基因小鼠中发生的肺癌更加严重;此外UBE2C 转基因小鼠更倾向于产生一系列自发肿瘤如肝癌、淋巴癌等。

最近的研究主要围绕UBE2C 对肿瘤细胞的增殖、侵袭、凋亡等展开。UBE2C 是有丝分裂的关键调控分子，因此各研究者在探索UBE2C 对肿瘤细胞的影响时首先关注的是其对细胞增殖的影响。Pallante等［28］在肺癌细胞系A459 和A549 中干扰UBE2C 后，细胞增殖减慢，会有更多细胞停留在G1期。Shuliang 等［29］发现当在前列腺癌细胞系PC3中过表达UBE2C 后，细胞的增殖和侵袭能力增强。而在LNCaP 细胞中干扰UBE2C 则会出现相反现象。除此之外也有不少研究发现UBE2C 对肿瘤细胞凋亡和放化疗敏感性也有影响。Jiang 等［30］发现在胶质母细胞瘤细胞系U251 中干扰UBE2C 不仅可以使细胞增殖减慢而且还可以使细胞凋亡增加，且此效应是通过上调BAX2、P53 和下调BCL-2 实现。Rawat 等［31］在乳腺癌细胞系中导入显性负性UBE2C(DN-UBE2C)竞争抑制内源UBE2C，相对于正常细胞系，DN-UBE2C 转染的细胞不仅对不同剂量的放疗更敏感，而且多柔比星、他莫昔芬和来曲唑对DN-UBE2C 转染细胞增殖的抑制作用更明显。利用DN-UBE2C，Bose 等［32］也发现抑制UBE2C 的活性可以提高宫颈癌细胞对放疗的敏感性。UBE2C在肿瘤细胞发生发展中的重要作用，也有一些研究者开始探索UBE2C 对肿瘤治疗的意义。化疗药物CCI-779 可以抑制前列腺细胞的成瘤能力和侵袭性，其发挥作用时存在着UBE2C 依赖性［33］。在小鼠中，UBE2C 活性抑制剂硼替佐米与奥沙利铂联用治疗直肠癌比单独使用奥沙利铂具有更好的疗效［34］。Li 等［35］发现UBE2C 敲除细胞系的成瘤性明显降低;钙蛋白酶抑制剂-ALLN 可以激活P53 依赖的凋亡途径，在UBE2C 敲除的细胞系中ALLN 对凋亡的诱导效应更强烈，而且显著降低结直肠癌细胞系的成瘤性。综上所述，UBE2C 一方面通过调节肿瘤细胞的有丝分裂，进而影响肿瘤细胞的增殖。而另一方面UBE2C 可以通过未知的分子机制影响肿瘤细胞的侵袭、凋亡和放化疗敏感性，它在肿瘤细胞中的重要作用也使它可以成为肿瘤治疗的潜在靶点。

3.3 泛素结合酶E2C 在肿瘤中上调表达的可能机制 UBE2C 在肿瘤中普遍性地高表达，据目前研究，UBE2C 上调表达的机制多种多样，其高表达主要有以下原因:①UBE2C 基因发生拷贝数扩增，UBE2C 所在区段20q13.1 本身是一个拷贝数易发生变异的区段［36］。Endesfelder 等［37］发现在雌激素受体(estrogen-related receptor，ER)阳性的乳腺癌中，UBE2C 基因的拷贝数增加，而且UBE2C 基因的拷贝数与表达水平呈正相关，这说明UBE2C 基因拷贝数增加导致了UBE2C 的上调表达。②增强子介导UBE2C 的上调表达，雄激素受体(androgen receptor，AR)与它的辅助激活因子(FoxA1、GATA2、Oct1、MED1)可直接结合UBE2C 的增强子(距UBE2C 转录起始位点－32.8 kb 和+41.6 kb 区)，从而调控UBE2C 的表达［38］。增强子区域的表观遗传学修饰同样影响UBE2C 的表达，在雄激素非依赖性前列腺癌中UBE2C 增强子区域的高，H3K4me1(组蛋白H3 第4 位Lys 单甲基化)和H3K4me2(组蛋白H3 第4 位Lys 二甲基化)决定了这些转录因子在UBE2C 增强子区的富集，这是导致UBE2C 表达量在雄激素非依赖性前列腺癌中比雄激素依赖性前列腺癌中高的原因［38］。③UBE2C 的启动子介导了UBE2C 的上调表达，通过转录因子结合位点预测发现，UBE2C 启动子区可以被众多的转录因子结合，如CP1C、c-Myc［17］等，当然这些转录因子对UBE2C 的影响还需要实验去证实。可是在Nath等［16，39］的研究中已证实转录因子在UBE2C 启动子上的富集促进了其在肿瘤细胞中的表达，细胞周期调节因子CDC20 与UBE2C 在部分肿瘤中存在共表达现象，转录因子E2F1 与CDC20 形成复合物可以直接结合到UBE2C 的启动子区调控UBE2C 的表达;E2F1 通过调控UBE2C 介导了抑癌基因Rb 失活导致的染色体不稳定性。

4 结 语

目前，蛋白质的泛素化已经成为肿瘤已治疗的靶点之一，而在以往的肿瘤研究主要着眼于E3 酶和去泛素化酶，对于肿瘤中E2 酶的研究现才刚刚起步。泛素结合酶UBE2C 在肿瘤中的表达特点显示了其作为肿瘤诊断标志物的巨大潜力。泛素结合酶UBE2C 在多种肿瘤组织中上调表达，以往被认为是肿瘤高增殖能力的结果。而最近研究发现事实并非如此，UBE2C 促进了肿瘤的发生发展，高水平的UBE2C 不仅可以导致肿瘤的发生，还可以促进肿瘤细胞发展如增强细胞的增殖能力、侵袭能力等。UBE2C 小干扰RNA 和DN-UBE2C 的应用在另一方面也证实UBE2C 可以成为肿瘤治疗潜在靶点，因此UBE2C 高效抑制剂将具有广阔的应用前景。UBE2C 可以加快细胞由有丝分裂中期向后期转变，这合理地解释了高水平的UBE2C 可以造成非整倍体细胞的形成并促进肿瘤的发生，同时也解释了高水平UBE2C 代表了高增殖能力。UBE2C 如何影响肿瘤细胞侵袭、凋亡，其是否可以影响肿瘤细胞的其他功能目前还不清楚，尚需要进一步的研究。

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