急性胃肠功能障碍的认知与困惑

虞文魁

早在20 世纪50 年代，肠道在系统性脓毒症中的作用就被提出［1］。自20 世纪80 年代以来，胃肠道在全身炎症反应及多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)中的作用越来越受到人们关注，并被认为是“应激反应的中心”和“MODS 的发动机”。研究显示约62%的ICU 患者会出现至少一种胃肠功能障碍的症状，并且越来越多的证据表明，胃肠功能障碍的发生与患者的预后有很大关系［2］。然而，由于胃肠功能衰竭(gastrointestinal failure，GIF)定义的不同，人们对GIF 发生率的报道及对患者的影响也存在很大的差异。2012 年欧洲重症医学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)提出了“急性胃肠功能障碍”这一概念，对重症患者胃肠功能障碍进行了较为系统的描述。指南中将“胃肠功能”定义为消化、吸收、屏障、免疫及内分泌的功能，并认为血流灌注、胃肠道的分泌及蠕动、肠道-微生物协调的相互作用是保证肠道功能的重要因素。并将“急性胃肠功能障碍”定义为“由急性疾病引起的重症患者胃肠道功能的损伤”［2］。其对于胃肠功能障碍的定义、分级与诊断较为笼统，均以呕吐、腹胀、消化道出血等症状描述为主，缺乏针对性，难以与其他胃肠道疾病如便秘、炎症性肠病、机械性肠梗阻等进行区分。我们认为理想的定义应与这些慢性疾病造成的胃功能障碍区分，并基于其共同病理生理特点及临床表现而定义。虽然目前对于急性胃肠功能障碍的机理进行了较多的研究，但对于其共同的发病机理和病理生理特征缺乏认识。这可能是目前制约急性胃肠功能进一步研究与治疗的根本原因。

1 急性胃肠功能障碍的发病机制

过去人们对胃肠道功能的认识仅限于消化和吸收。20 世纪80 年代后，人们逐渐认识到了肠道黏膜屏障的重要性。肠道作为食物消化吸收的场所，拥有巨大的吸收面积，需直面大量的“异物”，面对大量的细菌和毒素以及各种各样的抗原，因此除了行使消化吸收的功能外，防止“异物”的入侵也是其一大职责。肠黏膜屏障是防止“异物”入侵的主要保障，屏障功能的受损在肠道菌易位中起着重要的作用。1999 年，黎介寿［3］院士提出了肠黏膜屏障在细菌易位中的重要作用，引起了人们对肠黏膜屏障的重视。肠黏膜屏障包括机械屏障(肠上皮细胞及细胞间紧密连接等)、生物屏障(正常菌群)、化学屏障(胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等)及免疫屏障(肠相关淋巴组和弥散免疫细胞)。目前人们对屏障功能障碍导致细菌或毒素易位的研究多是孤立的，我们认为细菌易位与菌群失调、肠黏膜屏障受损、胃肠道动力障碍以及宿主免疫防御功能的共同受损有关。

一些胃肠道疾病，如炎性肠病主要是与肠道自身免疫有关，便秘可能与解剖结构的异常或动力障碍有关，而肠梗阻通常是由肠腔狭窄或肠道麻痹引起，这些疾病通常只是由于肠道的某一功能发生障碍引起，而急性胃肠功能障碍时，肠道的这些功能是共同受损的。在创伤、休克、严重感染等严重应激下，肠道应激后缺血再灌注损伤是其共同的病理生理过程，肠道缺血再灌注损伤时，细胞内钙超载、氧自由基的释放等致使血管及淋巴管内皮细胞通透性增加，血浆及淋巴液外渗、回流障碍，造成组织细胞的炎性水肿，同时增加了细菌及毒素进入循环的机会。肠黏膜上皮细胞炎性水肿，造成绒毛塌陷，分泌型免疫球蛋白分泌障碍，细胞间紧密连接受损等-机械及免疫屏障受损;胃肠道腺体肿胀，造成消化液分泌障碍，肠道内环境紊乱-化学屏障受损;肠道内环境紊乱使得肠道-细菌的相互作用失衡，正常菌群定植力下降，致病菌过度增殖-生物屏障受损;同时由于肠黏膜水肿、神经节细胞功能障碍以及植物神经系统失衡等因素，使肠道动力发生障碍，造成细菌及毒素的滞留。上述因素共同促进了细菌及毒素的易位，引起了全身炎症反应的发生。因此，我们推测肠道微循环障碍是引起急性胃肠功能障碍主要的病理生理改变之一。

人们通过早期的动物实验及一些临床研究发现，细菌及毒素异位通过受损的肠黏膜屏障进入门静脉，并认为细菌和毒素激活肝kupffer 细胞等炎性细胞，引起全身炎症反应［4］。然而，这一观点受到了Moore 等［5］的质疑，他们在严重创伤患者、包括已经发展形成MODS 患者的门静脉血中未发现细菌和内毒素。并有一项动物实验显示，门静脉改道对肠道缺血再灌注引起的肺损伤没有影响，合理解释了是致病因子通过肠道淋巴管离开肠道而不是门静脉［6］。失血性休克或者烧伤动物实验表明，休克前分流淋巴可以防止休克引起的肺通透性的增加，而休克后分离淋巴液则没有作用。人们在临床工作中还观察到，在没有吸入性肺损伤或挫伤肺的情况下，严重创伤或休克的患者急性肺损伤往往也是第一个出现。由此人们设想通过结扎胸导管或者肠系膜淋巴管阻断淋巴途径，使肠源性致炎物质不能直接进入体循环引起炎症反应，结果显示结扎肠淋巴管可以对肺产生保护性作用［7］。大量研究表明，阻止肠系膜淋巴液进入全身循环可以防止创伤或低血容量性休克引起的肺损伤及由此引起的肺中性粒细胞的活化、内皮细胞的损伤和黏附分子的表达等［8］。随之“肠系膜淋巴”假说被提出:肠淋巴中的肠源性因子是创伤或低血容量性休克引起急性肺损伤的关键。这一假说揭示了肠道及肺在严重创伤或休克后与MODS 的内在联系。在严重感染、创伤等应激条件下，肠管严重水肿渗出、肠黏膜受损，使得肠道的免疫系统激活，造成全身炎症反应及MODS［9］。

2 急性胃肠功能障碍的临床表现

肠道最主要的作用是消化吸收水和营养物质，肠道还是体内最大的淋巴器官，同时也具有阻止机体对肠腔内细菌及其产物异常吸收的屏障作用。法国的一个多中心研究表明，几乎所有重症患者都存在不同程度的腹胀、肠鸣音减弱或排便困难，40%的ICU 患者表现为腹泻或对肠内营养不耐受，16%的患者表现为便秘，2/3 左右的ICU 患者发生胃肠动力障碍［10］。

2012 年ESICM 腹部疾病工作组提出了急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury，AGI)的概念，其中提到在急性胃肠功能障碍时，主要的胃肠道症状有以下几种。①呕吐与返流:任何可视的胃内容物反流，无论呕吐物量的多少;②胃潴留:单次胃液回抽超过200 mL 定义为大量胃潴留，欧洲腹部疾病工作组(WGAP)仍将24 h 残留总量超过1000 mL 作为异常胃排空的一项指征;③腹泻:每天3 次以上稀水样便，且便量﹥200 ～250 g/d(或﹥250 mL/d)，建议在ICU 中，将其分为疾病相关性、药物相关性、食物/喂养相关性腹泻;④消化道出血:任何进入胃肠道内腔的出血，并经呕吐液、胃内容物或粪便等标本隐血试验证实;⑤下消化道瘫痪(麻痹性肠梗阻):在没有机械性梗阻的情况下，至少3 d 肛门停止排便，肠鸣音存在或消失;⑥异常肠鸣音:减弱、消失或者亢进;⑦肠管扩张:腹部平片或CT 显示结肠直径超过6 cm(盲肠超过9 cm)或小肠直径超过3 cm;⑧喂养不耐受综合征(feeding intolerance syndrome，FI):连续肠内营养72 h 未达到20 kcal/(kg·d)的营养需求目标，或者由于任何临床原因需要中止肠内营养的［2］。

虽然关于急性胃肠功能障碍临床症状的描述非常多，但尚缺乏统一、系统的标准。我们推测，提出一个基于共同的病理生理改变的临床症候群是解决上述问题的关键。目前急性胃肠功能障碍的临床描述包括消化吸收、分泌功能障碍、动力障碍、肠屏障受损、菌群失调、免疫反应失调等方面，我们认为与便秘、假性肠梗阻、炎症性肠病等慢性疾病不同，不论是感染因素、非感染因素或医源性因素导致的急性胃肠功能障碍，胃肠黏膜缺血缺氧及缺血再灌注损伤可能是其共同的病理生理改变。所以，它的临床表现如腹胀、腹泻、腹痛等症状，肠胀气、肠内容物积聚、肠内营养不耐受、肠麻痹等［11］与慢性胃肠功能障碍由其他特定因素引起不同，急性胃肠功能障碍的临床表现都是在这一共同基础上发生、发展而来。所以，在将来的相关研究中，根据这一思路来梳理其临床特点应该是可能的方向之一。

3 急性胃肠功能障碍的分级与诊断

2008 年，Reintam 等［12］报道了一种新的评估胃肠功能障碍的标准——GIF 评分，包括FI 和腹腔高压。GIF评分的具体内容包括，0 分:胃肠道功能正常;1 分:肠内营养提供＜50%预计需要量或者腹部手术后3 d 没有进食;2 分:FI 或者IAH;3 分:FI 和IAH;4 分:腹腔间隔室综合征。这种评分标准与死亡率有关，并且为序贯器官衰竭评分提供了预后价值，但是没能提供一种可衡量重症患者胃肠功能障碍的具体标准。其局限性在于:①肠内营养耐受情况是一个主观的指标，相比于反映的临床决策-保留喂养-更多反映的是患者的固有特征。②IAH并不是一个严格意义上反映胃肠道功能的指标，它是腹腔内压力升高与腹壁顺应性下降两者的结合，并且腹腔高压的危险因素是在毛细血管通透性升高的情况下需要大量补液［13］。

2012 年ESICM 腹部疾病工作组提出了AGI 的分级标准。①急性胃肠损伤Ⅰ级:存在胃肠道功能障碍和衰竭的危险因素;②急性胃肠损伤Ⅱ级:胃肠功能障碍;③急性胃肠损伤Ⅲ级:胃肠功能衰竭;④急性胃肠损伤Ⅳ级:胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍［2］。但是这个分级标准仍存在一些局限性，如缺乏对胃肠功能的客观测量方法，未依据某些数字化的变量，不能量化。一个合理有效的指标应该具备以下几点特性:①反应功能细胞的数量;②可以用一个病理生理模型解释;③便于临床医师操作，对患者创伤小，成本低，能够快速获得结果，足够精确。目前如何有效诊断急性胃肠功能障碍是临床亟待解决的难题。

有学者提出使用血清瓜氨酸浓度及肠道脂肪酸结合蛋白作为急性肠功能衰竭的指标［14］。瓜氨酸是一种由小肠上皮细胞产生的氨基酸，血清正常瓜氨酸浓度为20 ～40 μmol/L，血清瓜氨酸浓度主要由肠上皮细胞产生及肾降解之间的平衡决定。瓜氨酸不能被肝利用，但能被肾转化为精氨酸，因此通常被认为是精氨酸经过加工后的一种形式。各种急性和慢性肠上皮细胞减少都与低血清瓜氨酸浓度有关，休克的重症患者通常都有急性肠上皮数量减少以及肠道产生瓜氨酸减少，导致低血清瓜氨酸浓度。血清瓜氨酸浓度与预后之间也具有一定的相关性。24 h 内低血清瓜氨酸浓度是不良预后的独立危险因素，另外，低血清瓜氨酸浓度的患者有更高的血清CRP 浓度和院内感染率以及更低的血清精氨酸浓度。此外，二胺氧化酶作为肠黏膜损伤的指标，D-乳酸是肠黏膜通透性增加的指标，都作为胃肠屏障受损的指标可协助诊断。

4 急性胃肠功能障碍的治疗

急性胃肠功能障碍的治疗应尽早诊断原发病并进行积极有效的治疗，加强对休克、创伤、感染的早期处理，以消除产生全身性炎症反应综合征的基础，其治疗应包括全身和局部治疗，涉及面广、个体化需求明显，现就其针对胃肠调理治疗措施作一简单介绍。

4.1 胃肠减压 胃肠减压可以通过放置鼻胃管或鼻肠管实现。在急性胃肠功能障碍和术后肠梗阻的治疗中，放置胃肠引流管早已被广泛接受［15］。对于肠道扩张明显的患者，2012 年ESICM 腹部问题工作组的推荐在维持水电解质平衡基础上，使用胃肠减压，择期手术后患者不推荐常规使用鼻胃管减压。盲肠直径超过10 cm、保守治疗24 ～48 h 未改善者，推荐使用结肠镜进行非外科减压［2］。

4.2 早期肠内营养 早期肠内营养是指24 ～48 h 内开始肠内营养，前提是血流动力学相对稳定、无肠内营养禁忌证，如存在休克或使用大剂量升压药等急性复苏早期阶段应暂缓肠内营养［16］。实践证明，肠内营养(enteral nutrition，EN)支持能改善门静脉系统循环，有利于恢复肠蠕动、维护肠屏障功能、改善肝胆功能、促进蛋白质合成、肠襻组织的康复、免疫功能的调控，特别是维护肠屏障功能，弥补了肠外营养支持的不足。EN 有助于维持肠黏膜细胞结构和功能的完整性，支持肠道黏膜屏障，能明显减少肠源性感染的发生［17］。有观察性研究表明，ICU 中予以早期EN 的患者比没有予以早期EN 的患者有更好的预后［18］。一项纳入了6个随机对照试验的meta 分析表明，24 h 内给予ICU 患者早期EN 相对24 h 后开始EN 可以降低ICU 患者的死亡率及肺炎的发生率［19］。对于胃肠功能障碍严重障碍尤其是消化功能障碍的患者，可以采取预消化配方，仅需少量消化功能即可吸收，成分主要为:①富含麦芽糖糊精与葡萄糖;②氮以短肽形式提供;③低脂，仅为游离脂肪酸。

4.3 特异性营养底物的选择 谷氨酰胺是一个组织特需氨基酸，为生长迅速的细胞所需。肠黏膜细胞需要谷氨酰胺作为它的主要能量。因此，营养物质中应添加谷氨酰胺以促进肠黏膜细胞的生长。实验证明，谷胺酰胺能促进肠黏膜细胞的增生，有效地维持肠黏膜的通透性，有利于维护肠黏膜屏障功能，从而改善重症患者的预后，降低感染的发生率［20-22］。至于谷氨酰胺从肠道灌注或是谷氨酰胺双肽从肠外途径给予的效果及合适人群尚有不同认识。

膳食纤维是另一种对于恢复胃肠道功能有益的物质。在膳食中，水溶性和非水溶性纤维对小肠、结肠的黏膜生长和细胞增殖均有刺激和促进作用。非水溶性纤维(纤维素)可增加粪便容积，促进肠道蠕动;而特异性水溶性纤维(如果胶)则可延缓胃排空，减慢肠道运送食物时间，因而具有抗腹泻作用。可酵解的水溶性纤维(非淀粉多糖)可被厌氧菌分解代谢，产生短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)。SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)易于被结肠黏膜吸收，可作为能量被利用，并对小肠和结肠黏膜均有营养刺激作用，促进肠黏膜细胞增生，特别是结肠对水和钠的吸收。

4.4 改善肠道灌注及微循环 急性胃肠功能障碍时，迅速恢复血流、改善灌注及微循环增加氧供、补充能量及降低组织能量代谢等是防止胃肠功能进一步恶化的积极有效措施。Gao 等［23］发现从缺血60 min 的肠腔内持续注入高氧液，可以保证肠黏膜结构和功能完整;经肠内给予葡萄糖能增加肠黏膜血流量，改善缺血再灌注损伤大鼠的肠道损伤;谷氨酰胺可剂量性依赖地诱导大鼠热休克蛋白70 mRNA 表达，从而减轻多个器官的损伤。临床上，针对肠道缺血再灌注损伤的传统治疗原则为:在发生肠坏死之前恢复正常血供、防止坏死范围扩大、及时清除坏死组织;视病情可先行静脉输液、肠道休息及各种支持治疗，不能改善者再行手术治疗。最近有研究发现，以肠系膜动脉灌注罂粟碱为基础的介入治疗方案，对缺血性肠病具有肯定疗效，可降低患者的病死率。

4.5 使用胃肠道促动力药物 在治疗胃排空障碍时，提倡使用促动力药物如胃氧氯普胺和红霉素，红霉素可能比胃氧氯普胺效果更好，但是仍缺乏临床获益方面的有力证据［15］。可用于刺激上消化道(胃和小肠)，而新斯的明可以促进小肠和结肠动力。尽管缺乏良好的对照研究和足够的证据，促动力药应作为肠道动力紊乱的一个标准治疗措施［2］。同时应尽可能停用抑制肠蠕动的药物(如儿茶酚胺、镇静剂、阿片类药物)和纠正损害肠动力的因素(如高血糖、低钾血症)。盲肠直径超过10 cm、24 h 内未改善者，在排除机械性肠梗阻后建议静脉使用新斯的明。

5 结 语

急性胃肠功能障碍是临床亟需解决的难题，无论是其发病机理、诊断、分级和治疗均有待进一步明确。特别是急性胃肠功能障碍作为一类“由急性疾病引起的胃肠道功能的损伤”与“慢性”胃肠功能障碍如“顽固性便秘”、“炎性肠病”和“麻痹性肠梗阻”等，临床在诊断和治疗时应该区别对待。但目前无论其临床分型、诊断和治疗的依据大多均来源于这些慢性疾病，乏针对性，难以满足临床诊治需求。缺乏对急性胃肠功能障碍共同的发病机理和病理生理特征的统一认识，可能是制约临床认识的重要原因。正如对于急性肾功能障碍的“急性肾小管坏死”和急性呼吸功能障碍的“肺间质水肿”，明确急性胃肠功能障碍有别于慢性胃肠功能障碍的发病机理和病理生理，可能是将来急性胃肠功能障碍诊断和治疗有望取得突破的重要方向之一。

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