单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展

张　娜

天津市南开区华苑街社区卫生服务中心　300384

单胺氧化酶抑制剂治疗神经退行性疾病的研究进展

张娜

天津市南开区华苑街社区卫生服务中心300384

摘要阿尔茨海默病和帕金森病是两种常见的神经退行性疾病，严重危害老年人健康，给社会带来沉重的经济负担。单胺氧化酶参与了神经退行性疾病的发生和发展，抑制单胺氧化酶的活性可减缓神经退行性疾病病人的症状，改善病人记忆和认知功能，提高病人的生活质量。单胺氧化酶抑制类药物已经过多代发展，现普遍应用于神经退行性疾病的治疗。本文就单胺氧化酶与神经退行性疾病的关系及几种常见单胺氧化酶抑制剂在神经退行性疾病中的治疗应用作一综述。

关键词单胺氧化酶单胺氧化酶抑制剂阿尔茨海默症帕金森病

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一类进行性发展的致残严重并可导致死亡的复杂疾病，是多种由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而导致的疾病总称，包括帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等，其中AD和PD是两种最常见的神经退行性疾病。随着人口老龄化，神经退行性疾病已成为严重的社会问题，有预测到2040年，神经退行性疾病将超过癌症成为全球第二大致死病因[1]。我国面临严重的老龄化危机，根据2010年11月底中国第六次人口普查结果，我国60岁及以上老年人口占人口总数的13.26%，神经退行性疾病将给我国带来沉重的经济负担。神经退行性疾病的发病机制复杂，多种神经退行性疾病的具体发病机制的阐述停留在假说阶段，至今尚未完全阐明。如何治疗该疾病是目前亟待解决的重大难题，近年来随着对神经退行性疾病不断深入的研究，针对不同发病机制的治疗方法和药物大量涌现，如抗炎类药物、神经保护类药物和干细胞移植等[2]，然而真正进入临床且疗效显著的药物或治疗方法十分稀少[3]。单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)是一类能够抑制机体内单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)活性的物质，曾用于多种疾病的治疗，包括AD和PD等神经退行性疾病。本文就单胺氧化酶抑制剂用于治疗神经退行性疾病的相关研究报道作一综述，为寻求治疗神经退行性疾病的新思路提供理论依据。

1单胺氧化酶与中枢神经系统

MAO是一种黄素蛋白，以二聚体的形式存在于线粒体膜上。MAO能够催化内源性或外源性单胺类物质发生氧化脱氨反应，使其失去生理活性。根据MAO的作用底物和选择性抑制剂的不同，可将MAO分为MAO-A和MAO-B。在中枢神经系统(Central nervous system，CNS)中，MAO-A主要位于神经元轴突中，MAO-B主要定位于胶质细胞[4]。正常生理下，机体可通过调节MAO-A和MAO-B两种酶的活性来维持单胺类物质的一个稳态平衡[5]。在CNS中，单胺类物质多为神经递质(Neurotransmitter)，包括儿茶酚胺类(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素)、色胺类(血清素、褪黑素)和痕量胺类。当MAO-A和MAO-B酶的活性受到影响导致酶活性过高或过低时，引起CNS中单胺类神经递质的代谢异常，进而引发多种神经系统疾病，如多巴胺在CNS中累积过高可导致精神分裂症，过低则可导致抑郁症的发生[6]。也有研究表明，MAO的活性与机体的年龄相关，随着年龄的增加，脑内MAO-B的活性明显升高，而MAO-A的变化则不明显[7]。

2单胺氧化酶抑制剂与神经退行性疾病

随着对MAO的研究深入，越来越多的学者认识到了MAO活性的升高会导致脑神经递质代谢紊乱，进而诱发老年神经变性疾病，通过药物抑制MAO活性能够改善病人的症状，时至今日已开发了多种MAO抑制类药物[8]。根据MAO存在MAO-A和MAO-B两种不同的形式，可将MAO抑制剂分为MAO-A抑制剂和MAO-B抑制剂。MAO-A抑制剂主要用于治疗神经衰弱、抑郁症和焦虑症等病，而MAO-B抑制剂则被认为具有治疗AD和PD的潜力[9，10]，故在神经退行性疾病的单胺氧化酶抑制剂药物中，以MAO-B抑制类药物居多。过去的几十年研究发现了大量的单胺氧化酶抑制剂，包括吡唑类、咪唑类、香豆素类、黄酮类、吡咯类、噻唑类、噁唑烷酮类等[11]。总的来说单胺氧化酶抑制剂药物的发展可以分为三代[11]：第一代包括不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂；第二代包括不可逆的选择性单胺氧化酶抑制剂。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管异常、奶酪增压效应和厌食等副作用[12]，现绝大多数已被限制使用，这些单胺氧化酶抑制剂引发副作用的原因通常认为与抑制单胺氧化酶的不可逆性和非选择性有关[13]。现研究热点多为可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制剂。随着对药物改造和修饰工艺的改进，目前多种具有选择性或可逆性的新型第三代单胺氧化酶抑制类药物得到开发。

2.1单胺氧化酶抑制剂和ADAD又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，病人症状主要表现为记忆力、学习能力、方向感、语言表达能力、理解能力和判断力等智力的整体渐进性衰退。全球每年AD发病人数超过700万人次[14]，严重影响着老年人的健康。AD发病机理复杂，目前尚不明确，关于AD发病机制的假说有很多，包括β-粉样蛋白学假说、Tau蛋白学说、胆碱能学说、神经血管学说、氧化应激学说等。MAO与AD密切相关，有研究表明AD病人CNS中MAO-B较正常人要高3倍[15]，大大加快了单胺神经递质的氧化脱氨作用；除了降低CNS中的神经递质浓度外，MAO催化的氧化脱氨反应还能生成大量的羟自由基，而氧化应激作用也是导致AD发病机制之一。在AD病人中，包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等多种单胺神经递质浓度下降[16]，这些研究均表明AD的发生与MAO活性升高有关。

现临床上，MAO抑制类药物已作为AD治疗的备选方案之一，其治疗的机理作用包括改善胆碱系统功能、抗氧化和提高MAO活性，通过抑制MAO酶活性，减缓单胺类神经递质的代谢，同时也间接达到抗氧化目的[17]。目前已有不少药物在进入临床或处于临床前试验中，此处仅介绍司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺几种研究较多的MAO抑制剂。

2.1.1司来吉兰(Selegiline)。司来吉兰为一种不可逆的MAO-B抑制剂，对AD病人具有缓解记忆功能衰退、认知机能障碍等症状的功效，其作用机制包括延长神经递质尤其是多巴胺的代谢、抗氧化作用，另外司来吉兰还可刺激THP-1单核细胞生成多种具有神经保护活性的营养因子[18]。然而司来吉兰的副作用较为明显，部分病人服用后可出现焦虑、幻觉、运动障碍等症状，故近年来不少研究将司来吉兰进行改造，通过与其他抗痴呆症药物相修饰，使其降低了司来吉兰的副作用并联合了其他药物的药理活性，即使服用低剂量的药物也能改善病人认知功能，缓解记忆衰退[19]。

2.1.2雷沙吉兰(Rasagiline)。雷沙吉兰是一种不可逆的MAO-B抑制剂，其药效基团为炔丙基胺。雷沙吉兰也属第二代单胺氧化酶抑制剂，但与司来吉兰相比抑制MAO酶活性作用强5~10倍[20]，PD病人每日服用1mg的剂量便能缓解症状[21]。此外雷沙吉兰对长期应用MAO抑制类药物药效出现衰退的病人也有改善作用，适用人群更广。已有体内体外不少研究证实雷沙吉兰具有抗凋亡作用，可通过降低线粒体膜电位迅速调节与细胞死亡和存活相关的细胞内的信号转导通路，尤其是雷沙吉兰能激活包括PCI2细胞在内的多种细胞的Bcl-2、Bcl-xl、蛋白激酶C，减少Bax基因表达，阻止Caspase 3的激活并阻止DNA断裂成片段[22，23]。由于雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，毒副作用小，FDA于2014年6月批准了Teva公司Azilect(雷沙吉兰)用于临床治疗，雷沙吉兰有望成为抗AD有效药物。

2.1.3拉扎贝胺(Lazabemide)。拉扎贝胺是一种短效、可逆并具有选择性的第三代MAO抑制剂，能特异性的抑制MAO-B的活性。实验证实[24]拉扎贝胺的抗氧化活性要远超维生素E和其他MAO-B抑制剂，同时能高效抑制MAO-B的活性，延长单胺神经递质的半衰期。与司来吉兰相比，拉扎贝胺选择性更强，活性更高，并且由于其具有选择性和可逆性，大大减轻了不良反应，有望用于临床应用中。

2.2单胺氧化酶抑制剂和PDPD又名震颤麻痹，是最常见的神经退行性疾病之一，发病率仅次于AD。PD以老年人常见，病人表现出静止性震颤、动作迟缓、肌强直和姿势反射障碍等症状。PD的发病机制尚不明确，其病理改变以黑质-纹状体系统多巴胺功能不足为主。

MAO-B作为多巴胺分解代谢的关键酶，调节着脑内多巴胺的水平，研究表明中枢神经系统中的多巴胺减少和神经元功能的损伤与MAO-B有着密切的关系。有报道人类大脑中70%的多巴胺由MAO-B分解[25]，此外MAO的生化活性可生成大量的羟自由基，羟自由基作为氧自由基中的重要一员，具有严重的神经毒性和突触毒性，同样参与了PD等神经退行性疾病的发生[26]。通过抑制MAO-B的活性可提高多巴胺的浓度，延长多巴胺的分解代谢，又能降低自由基的形成，从而减缓神经元的死亡过程，有效减缓PD病人的症状。用于PD治疗的MAO抑制剂包括司来吉兰、莫非吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺、沙芬酰胺等，由于雷沙吉兰和沙芬酰胺对帕金森病的缓解作用较为突出，此处仅对这两种MAO抑制剂作一小结。

2.2.1雷沙吉兰。如上文2.1.2所述，雷沙吉兰对单胺氧化酶的抑制能力非常强。有临床研究通过对404例早期PD病人调查雷沙吉兰的疗效，发现与安慰剂相比雷沙吉兰能改善病人症状，提升了病人的生活质量[27]。多个多中心临床试验大样本研究同样显示，病人每日服用1mg的雷沙吉兰便能改善运动协调等状况，药效可维持长达12个月，在经1年的治疗后药物耐受发生率为52.5%~63.8%[28]。雷沙吉兰的抗PD作用机制主要是抑制MAO-B的活性，延长多巴胺的代谢，此外雷沙吉兰还具有神经保护作用[27]。

2.2.2沙芬酰胺(Safinamide)。沙芬酰胺属于苯甲基氨酸衍生物，是一种高效、可逆和专一性很强的MAO-B 抑制剂。临床试验结果显示，PD病人每天给予40~90mg沙芬酰胺，3个月后PD病人UPDRS 运动功能评分降低30%的比例从21. 4% ( 安慰剂组) 提高至37. 5%，病人的运动功能显著改善[29]。沙芬酰胺为第三代MAO抑制剂，除对MAO-B 抑制的高度选择性外，对MAO-B的抑制作用是可逆的，停药8h后MAO-B的活性可完全恢复，因此较其他MAO-B抑制剂相比，沙芬酰胺的生物安全性更高。

目前多方面研究表明MAO参与了神经退行性疾病发生，抑制MAO的活性可缓解病人症状，MAO抑制类药物可作为治疗神经退行性疾病的新方向。目前寻找适合临床应用、可逆、选择性强、副作用小的单胺氧化酶抑制剂是解决现有MAO抑制类药物副作用大、药效不理想的新途径。现已有不少报道通过修饰单胺氧化酶抑制剂开发了具有药物小分子量、低毒性、具有靶向性等优点的MAO抑制剂，这些药物展示出了巨大的治疗潜力。随着对单胺氧化酶抑制剂的深入研究及合成水平、检测分析等手段的提高，相信在不久的将来可以筛选出一些单胺氧化酶抑制剂，广泛安全的应用于治疗神经退行性疾病。

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(编辑羽飞)

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收稿日期2014-12-21

中图分类号：R741

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)13-1713-04