心房颤动抗凝治疗药物的最新进展

王学海

天津市黄河医院心内科 300110

心房颤动，又可称为房颤，是临床常见的严重心律失常，患者心房电活动从规则有序变为无序甚至丧失电活动，心脏机械运动变得杂乱无章，丧失心脏泵血功能，心室因心房电活动紊乱也变得收缩、舒张紊乱不规则。房颤临床常常合并高血压、缺血性心脏病等器质性疾病，具有很高的临床致残、致死率［1］。2014年对我国14个省份和直辖市自然人群中29079例30～85岁成年人的流行病学研究显示，我国房颤总患病率为0.77%，患病率随年龄增长而增加，在50～59岁人群中仅为0.5%，在≥80岁人群中高达7.5%［2］。房颤严重干扰患者的血流动力学，各种血栓形成和栓塞性疾病伴随发生，其中缺血性脑卒中尤其多见，据统计，房颤患者卒中发生率高达普通人群的5倍［3］。每年全世界至少300万人因房颤而出现缺血性脑卒中，临床致残率连年明显上升，1年内死亡率约为50%［4］。故抑制房颤患者血栓的形成及血管栓塞性疾病成为当今临床治疗房颤的主要目标与要求。多项临床研究显示，房颤患者并发的各种血栓栓塞性疾病可以应用抗凝药物加以预防［5］。本文对房颤患者临床常用抗凝药物及新近研究出的抗凝药物进行综述。

1 血液凝固的机制

血液凝固是指血液中的一系列凝血因子在凝血酶的作用下水解活化发生瀑布级联反应的过程。通过内源性途径和外源性途径，凝血因子Ⅹ被激活为Ⅹa形成凝血酶原复合物，凝血酶原复合物活化凝血因子Ⅱ并开始凝血共同途径，大量可溶性的纤维蛋白原被酶解变成难溶纤维蛋白大分子，网罗大量的血细胞共同形成血块。人体所有的14种凝血因子大部分是蛋白质。所有凝血因子中有部分凝血因子的产生需要维生素K参与，这部分凝血因子则被称为依赖维生素K凝血因子，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ；活化的凝血因子Ⅱ 和Ⅹ的活性可以被丝氨酸蛋白酶抑制物抑制［6，7］。

目前临床常规应用的心房颤动抗凝治疗药物根据用药方式可分为两种类型：肠外用药，代表药物肝素（及低分子肝素）；肠内用药，代表药物华法林。随着科学技术的飞速发展，近年，新的抗凝药物不断产生，主要有两种不同的类型分别为直接凝血酶抑制剂及凝血因子Ⅹa抑制剂。现对临床常规应用的抗凝药物及新近研究的心房颤动抗凝药物进行介绍。

2 传统抗凝药物

2.1 肠外用药——肝素及低分子肝素 肝素是一种黏多糖硫酸酯，广泛存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，目前多从猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取而来。肝素在体内外均有强大的抗凝作用，静脉注射后立即发挥抗凝作用，可使多种凝血因子灭活。肝素不是直接作用于凝血因子，而是通过增强丝氨酸蛋白酶抑制物的活性而起到间接抗凝的作用，主要抑制Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa等凝血因子［8］。肝素的分子量为5～30kDa，平均分子量为12kDa，分子量低于6.5kDa的肝素则称为低分子量肝素。相对于肝素来说，低分子量肝素具有选择性抗凝血因子Ⅹa活性，而对其他凝血因子影响较小的特点。肝素对凝血酶发挥作用需要与凝血酶和丝氨酸蛋白酶抑制物（AT－Ⅲ）结合，而低分子肝素只需要与AT－Ⅲ结合就可以灭活凝血因子Ⅹa。临床上常应用肝素进行如深静脉血栓、肺栓塞和周围动脉栓塞等血栓栓塞性疾病的治疗，预防和阻止形成血栓和出现栓塞，同时也可用于弥散性血管内凝血及心肌梗死、脑梗死等缺血性心脏病的治疗。大量应用肝素可能导致出血及血小板减少等不良反应，严重时可以应用鱼精蛋白对抗治疗。由于用药途径的限制，肝素不适合患者日常长期使用，故不能在房颤患者中广泛使用。

2.2 肠内抗凝药物——华法林 华法林属于香豆素类抗凝药物，是目前临床上最为有效的可以口服的抗凝药物。华法林是维生素K拮抗剂，可抑制维生素K在肝内由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，进而影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的羧化过程发挥抗凝作用［9］。华法林常规口服用于防治心房纤颤和心脏瓣膜病等血栓栓塞性疾病，研究显示国际标准化比值（INR）维持在2～3时，应用华法林抗凝治疗房颤患者，可使总病死率和卒中病死率分别降低1／4与2／3［10］。华法林口服使用，而且作用时间较长，服药后连续3～4d均有效，应用方便故适合房颤患者长期院内及院外应用。但由于华法林治疗窗过窄，需定期监测INR以调整剂量；易受饮食、年龄和其他药物的影响［11］，半衰期延长，抗凝作用增强，患者出血风险增加；华法林个体最佳剂量存在个体差异，严重限制了华法林在房颤患者中的应用。我国曾有研究报道华法林的用药比例住院患者当中约为10%，一般人群中约3%［12］，故研究出更为安全有效的抗凝药物十分迫切。

3 新型房颤抗凝药物

所有凝血因子的共同作用组成完整的凝血过程，抑制任何一种凝血因子的活性或其产生，理论上均能够阻止血栓栓子的形成和栓塞，但由于只有凝血酶和凝血因子Ⅹa同时属于内源性途径和外源性途径，故抑制凝血酶和活化的凝血因子Ⅹ才能更加有效地抑制凝血途径，提高抗凝效果。基于这点，在科技工作者的不懈努力下，最近十几年时间内，研究出了多种直接凝血酶抑制剂和凝血因子Ⅹa抑制剂等抗凝血药物。

3.1 直接凝血酶抑制剂 希美加群是第一代直接凝血酶抑制剂，在相关临床研究中发现希美加群抗凝作用的有效性与安全性与华法林差别不大，同时其应用还可以明显减少因应用华法林所造成的出血风险，可用于预防房颤患者缺血性脑卒中和栓塞［13］。但临床应用希美加群时发现它具有严重的肝毒性，可导致患者肝脏严重受损，甚至出现肝衰竭而停止应用。达比加群是第二代凝血酶抑制剂，以150mg／次，2次／d的剂量应用于房颤患者的抗凝治疗，结果显示其具有与华法林相似的治疗有效性与安全性，且未表现出明显的肝脏毒性［14］。但近期有研究发现：对于年龄＜75岁的房颤患者使用达比加群，颅内外出血的风险低于华法林，相反对于年龄＞75岁的患者应用达比加群出现颅外出血风险则高于华法林。

3.2 凝血因子Ⅹa抑制剂 凝血因子Ⅹa抑制剂根据用药方式可分为两种，一种为胃肠道外药物，以方达帕鲁为代表；另一种为口服药物，包括利伐沙班、贝曲西班和艾吡沙班。这些新型抗凝药物经相关研究发现对于治疗深静脉血栓及肺栓塞等临床常见血栓栓塞性疾病具有较高的治疗有效性和安全性，但其应用于房颤患者的抗凝治疗效果尚未有明确结论［15］。在一项对比利伐沙班与华法林的临床试验中发现，在符合方案的人群中，利伐沙班在主要有效性终点方面优于华法林，但具有能导致血红蛋白下降和输血的概率上升的缺点。由于直接凝血因子Ⅹa抑制剂可同时抑制游离和结合状态的活化凝血因子Ⅹ，抗凝作用明显强于只能抑制游离凝血因子Ⅹa的肝素等药物。

与临床常规抗凝药物华法林相比较，新型的抗凝药物通常具有很多应用优点，如起效迅速、抗凝作用更强、更低的出血风险且不易受饮食等外来因素干扰，无需反复检测抗凝药物的INR，故应用发展前景巨大。在拥有诸多优点的同时，新型抗凝药物尚存在很多缺点，限制了其临床推广：（1）缺乏足够的临床试验对药物的有效性进行完整评价；（2）多数新型抗凝药物药效时间短，需多次服药，缺乏便利性；（3）缺乏有效监测指标，不能及时发现出血等意外；（4）目前尚没有治疗不良反应及药物过量药物。

4 前景展望

心房颤动是临床常见的严重心律失常，患者心房电活动从规则有序变为无序甚至丧失电活动，心脏机械运动变得杂乱无章，丧失心脏泵血功能，心室因心房电活动紊乱也变得收缩、舒张紊乱不规则。房颤临床常常合并高血压、缺血性心脏病等器质性疾病，具有很高的临床致残、致死率，严重影响了患者的生活质量。临床房颤的传统治疗方案为应用抗心律失常药物以恢复患者的正常心脏窦性节律。但临床经验发现，部分患者经过此方案的治疗不能够恢复正常心脏窦性节律或者短时间内恢复但无法维持窦性节律，故近年来提出控制心室率合用抗凝药物治疗房颤的新疗法。但这两种治疗方法，均需使用抗凝药物，以求有效降低房颤患者各种血栓栓塞性事件的发生率，降低致残率和死亡率。但由于抗凝药物本身可产生多种不良反应以及目前可供选择的抗凝药物种类有限，很多患者治疗依从性不高，难以坚持抗凝治疗，导致各种并发症的发生，并没有改善患者生活质量。为了解决这一现象，并增加房颤患者抗凝治疗的积极性和依从性，新型抗凝药物被科技工作者先后研制出来。经过大量科学研究，有些新型的房颤抗凝药物被相关研究证实与临床常规抗凝药物具有相似的治疗有效性和安全性，而且还具有传统药物不具备的很多应用优点，如出血风险低、无需反复血液检测药物的INR等，但仍有相当部分新型抗凝药物可以引起患者出现严重不良反应而退出临床药品市场。研制替代华法林成为房颤患者抗凝治疗的首选新型药物还有很长的路要走，但新型药物仍有很大的希望在不久的将来成为具有很高安全性有效性的常规药品。总而言之，新型抗凝药物有望在经过一系列科学实验及疗效评价之后，成为可以安全使用适合房颤患者的抗凝药物，为整个人类做出贡献。

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