慢性肾衰竭血透患者阿司匹林抵抗状况研究

梁 辑，王 静

(1.海南省海口市第三人民医院,海南 海口 571100；2.山西省临汾市第四人民医院，山西 临汾 041000)

慢性肾衰竭血透患者阿司匹林抵抗状况研究

梁 辑1，王 静2

(1.海南省海口市第三人民医院,海南 海口 571100；2.山西省临汾市第四人民医院，山西 临汾 041000)

目的观察慢性肾衰竭行维持性血液透析(MHD)患者阿司匹林抵抗(AR)的发生情况及影响因素。方法选择332例慢性肾衰竭行MHD患者进行研究，将其中凝血功能检测呈高凝与正常状态患者260例作为观察组，同时选取估算的肾小球滤过率(eGFR)>90mL/(min·1.73/m2)且肾功能正常无损伤者260例作为对照组。采集所有患者的一般资料、生化指标、颈动脉超声与血栓弹力图，以花生四烯酸类药物抑制率[MA(AA)]>50%判定为AR。根据患者是否发生AR，将观察组患者分为抵抗组125例和敏感组135例，分析慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的危险因素。根据超声结果选择抵抗组中118例和敏感组中128例颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成患者进行随访，分析阿司匹林失效事件的发生情况。结果332例慢性肾衰竭行MHD患者中呈高凝状态者15例占4.52%，正常凝血者245例占73.80%，低凝状态者72例占21.69%。观察组患者的hs-CRP、Hcy、 R值均高于对照组(P均<0.05)，而MA值 明显低于对照组(P<0.05)。观察组AR发生率显著高于对照组(P<0.01)。抵抗组和敏感组患者的年龄、性别、糖尿病、心脑血管病史、外周血管病史、内瘘血栓形成、发生颈动脉斑块、透析时间、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。Logistic回归分析发现年龄、糖尿病、透析时间、hs-CRP、Hcy是慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的独立危险因素(P均<0.05)。颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成的慢性肾衰竭行MHD患者随访(18.41±5.25)个月，抵抗组失效事件发生率显著高于敏感组(P<0.01)。Cox回归分析显示AR是伴有动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成慢性肾衰竭行MHD患者发生失效事件的危险因素(P<0.05)。结论慢性肾衰竭行MHD患者AR发生率明显升高，年龄、糖尿病、透析时间、hs-CRP、Hcy是发生AR的独立危险因素。发生AR的慢性肾衰竭行MHD患者心脑血管事件以及内瘘血栓形成的发生率显著增加，AR是伴有动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成慢性肾衰竭行MHD患者发生失效事件的危险因素。

慢性肾衰竭；维持性血液透析；阿司匹林抵抗

近些年来，血液透析技术得到不断发展，有效延长了维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的生存时间[1]。但是，与正常人相比，慢性肾衰竭行MHD患者的生活质量仍较低，其发生心血管并发症与动脉粥样硬化的概率、病死率均高，临床中常用抗凝药物阿司匹林预防血栓形成并给予抗炎等。阿司匹林已被广泛应用于预防和治疗心脑血管疾病，对普通心脑血管疾病的二级预防以及某些选择性疾病患者的一级预防方面，小剂量阿司匹林起到重要作用[2-3]。但有些患者应用阿司匹林治疗后仍发生血栓形成事件，或发生血小板聚集和血栓素形成，此种现象称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)[4]。AR在代谢综合征、心脑血管疾病中的作用已有相关研究[5-6]，但关于慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的研究较少。本研究评估了慢性肾衰竭行MHD患者的凝血状态及AR发生情况，并选择其中伴发动脉粥样硬化的患者给予小剂量阿司匹林治疗，随访患者急性血管事件发生情况，探讨慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的危险因素以及AR的临床意义。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年3月1日—6月30日在海口市第三人民医院血液净化门诊行MHD的慢性肾衰竭患者332例，均未联合使用他汀类、氯吡格雷等其他抗凝剂及非甾体抗炎药物，近期未发生活动性出血，近3个月内无急性心脑血管事件发生，无严重肝病，病情稳定且透析时间>6个月。病因为慢性肾小球肾炎67例，糖尿病肾衰竭99例，高血压肾动脉硬化54例，高尿酸血症57例，慢性肾盂肾炎42例，梗阻性肾病13例。将凝血状态为高凝与正常状态者260例作为观察组，另选取估算的肾小球滤过率(eGFR)>90mL/(min·1.73/m2)且肾功能正常无损伤的260例作为对照组。本研究经医院伦理委员会批准及患者与家属知情同意。

1.2研究方法

1.2.1信息采集 采集研究对象的性别、年龄、吸烟情况、透析时间、原发病及高血压、糖尿病、外周血管疾病、心脑血管疾病、内瘘血栓形成史。心脑血管疾病的诊断依据国际疾病分类第9版标准：①冠状动脉病变，即有心绞痛、心肌梗死病史或经冠状血管造影证实的冠状动脉病变，或有冠状动脉手术或经皮腔内血管成形术史；②充血性心力衰竭，即临床、超声心动图或X射线胸片检查出心力衰竭症状；③左室肥厚，经超声心动图检查发现左室质量指数增高(男性>130g/m2，女性>100g/m2)；④大血管动脉粥样硬化性疾病，即经超声检查发现颈动脉病变；⑤外周血管疾病经踝/肱指数测定确定；⑥卒中为经CT、MRI证实脑出血或脑梗死病史，伴有高血压、糖尿病的患者经应用药物后其血压、血糖达标。

1.2.2观察组透析方法 透析器采用合成膜，应用碳酸氢盐透析液，尿素清除指数大于1.2。动静脉内瘘作为血管通路，血流量250～300mL/min，透析液流量500mL/min，透析次数3次/周(4h/次)。根据干体质量设定超滤量，以免发生低血压，并指导患者避免受压、提重物等，注意对内瘘的保护。

1.2.3观察指标及方法 ①观察组于1周中的第2次透析前及对照组空腹检查血常规、生化全项[空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)]、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)。采用免疫荧光法测定Hcy值。②观察组于1周中的第2次透析前，采用PHILIPS 5500型彩色多普勒超声诊断仪，频率8.0～11.0MHz，血流声速夹角小于60°，从锁骨内侧端开始横向检查患者颈总动脉，并从前、中、后3个方向观察颈内动脉、颈外动脉、双侧颈总动脉横轴、纵轴的实时二维图像，测定颈动脉内膜中层厚度(IMT)及斑块情况。③观察组于1周中的第2次透析前及对照组采用Thrombelastograph 5000凝血分析仪检查凝血功能。检查参数：a.反应时间(R值)，是由血样开始检测到描记的幅度为2mm时之间的时间，反映的是参加凝血启动过程的凝血因子综合作用的结果，R值的正常值是5～10min。b.凝血指数(CI)，能够预测出血、血栓。CI正常值为-3～3，高凝状态时CI >3.0，低凝状态时CI <-3.0。 c.血栓最大弹力度(MA值)，为描记图上的最大振幅，反映正在形成的血凝块的最大强度以及其形成的稳定性，MA 正常值为50～70mm。d.AR的判定标准，有规律的服用阿司匹林(100mg/d)超过1周，在患者当天服用阿司匹林1～4h后采集其空腹静脉血检测，将花生四烯酸类药物抑制率[MA(AA)]>50%判定为AR。④根据患者是否发生AR，将观察组患者分为抵抗组和敏感组,从这2组中选取颈动脉内膜增厚或斑块形成的患者给予小剂量阿司匹林长期治疗24个月，将开始服用阿司匹林作为起始时间，以新发不稳定心绞痛、心肌梗死、脑梗死等急性心脑血管事件以及内瘘血栓形成作为失效事件，分析2组失效事件发生情况及影响因素。

2 结 果

2.1MHD患者的凝血状态 根据CI值作为凝血状态的判断标准，慢性肾衰竭行MHD患者中呈高凝状态15例占4.52%，正常凝血245例占73.80%，低凝状态72例占21.69%。

2.2观察组与对照组患者一般情况 观察组患者的hs-CRP、Hcy、 R值均高于对照组(P均<0.05)，MA值小于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3观察组与对照组AR发生情况 观察组AR发生率为48.08%(125/260)，对照组为20.77%(54/260)，2组比较差异有统计学意义(2=42.945，P=0.000)。

2.4抵抗组与敏感组的一般情况比较 根据患者发生AR情况分为抵抗组125例和敏感组135例，2组患者的年龄、性别、糖尿病、心脑血管病史、外周血管病史、内瘘血栓形成、发生颈动脉斑块、透析时间、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.5Logistic回归分析慢性能衰竭行MHD患者发生AR的独立危险因素 将抵抗组和敏感组有差异的14项指标作为自变量，是否发生AR为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、糖尿病、透析时间、hs-CRP、Hcy是慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的独立危险因素(OR均>1，P均<0.05)。见表3。

2.6随访结果及Cox回归分析发生AR的临床意义 抵抗组超声检测发现颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成118例，敏感组超声检测发现128例。随访(18.41±5.25)个月，抵抗组发生新发急性心脑血管事件25例(21.19%)，内瘘血栓形成21例(17.80%)；敏感组发生新发急性心脑血管事件8例(6.25%)，内瘘血栓形成14例(10.94%)；均未见明显出血事件。抵抗组失效事件发生率(38.98%)显著高于敏感组(17.19%)(2=12.638，P=0.000)。将是否发生AR作为自变量，是否伴有动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成为因变量进行Cox回归分析，结果显示AR是伴有动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成慢性肾衰竭行MHD患者的危险因素[OR=0.448，95% CI (0.270，0.745)，2=9.580，P=0.002]。

表1 观察组与对照组一般情况比较

组别nFBG/(mmol/L)LDL/(mmol/L)HDL/(mmol/L)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)观察组2606．25±2．732．24±1．111．26±0．832．14±1．223．81±1．83对照组2606．19±2．322．32±1．251．32±0．812．32±1．384．09±2．12t/ 20．2700．7720．8341．5761．612P0．7870．4410．4050．1160．108

组别nhs-CRP/(mg/L)Hcy/(μmol/L)R值/minMA值/min观察组2606．87±2．7341．03±13．375．84±1．3656．14±16．63对照组2604．46±1．6833．52±12．265．04±1．2266．23±18．26t/ 212．126．6767．0606．587P0．0000．0000．0000．000

表2 观察组中抵抗组与敏感组的一般情况比较

续表

组别n总胆固醇/(mmol/L)IMT/mmhs-CRP/(mg/L)Hcy/(μmol/L)R值/minMA值/min抵抗组1254．11±1．851．16±0．418．07±4．7343．64±21．255．44±1．7858．12±10．14敏感组1354．19±1．921．04±0．325．12±2．6437．41±18．656．13±1．9755．64±8．84t/ 20．3422．6176．1432．5172．9552．106P0．7330．0000．0000．0120．0030．038

表3 Logistic回归分析慢性肾衰竭行MHD患者AR发生的独立危险因素

变量回归系数标准误Wald 2POR(95%CI)年龄0．0510．0254．1630．0411．052(1．002，1．104)性别0．2080．2290．8240．3641．234(0．786，1．928)糖尿病0．2810．1294．7260．0291．324(1．028，1．705)心脑血管病史0．3030．1962．3760．1231．354(0．921，1．991)外周血管病史0．1540．1391．2380．2661．167(0．889，1．532)内瘘血栓形成0．5660．5840．9410．3321．762(0．561，5．534)发生颈动脉斑块0．4830．3461．9440．1631．621(0．822，3．197)透析时间0．1150．0564．2740．0391．122(1．006，1．251)FBG0．5790．4821．4450．2291．785(0．694，4．591)hs-CRP0．1140．0524．8840．0271．121(1．013，1．241)Hcy0．2440．07510．4880．0011．276(1．101，1．479)R值0．7450．4992．2340．1352．107(0．793，5．598)MA值0．8470．5282．5690．1092．332(0．828，6．568)IMT0．6990．5021．9390．1642．013(0．752，5．389)

3 讨 论

MHD是治疗慢性肾衰竭的重要手段，但慢性肾衰竭行MHD患者发生心血管并发症与动脉粥样硬化的概率、病死率均高。以往研究发现，死亡的主要原因是心血管疾病，约占50%，并且MHD患者2年内约有50%发生内瘘血栓形成[7-8]。由于MHD患者凝血系统较复杂，因此，该类患者既有出血风险，又伴有血栓形成的风险。同时，由于肝素的长期应用会引发骨质疏松症、血小板减少、高三酰甘油血症等并发症，故需要间断肝素的体外循环抗凝。血栓弹力图能够真实反映凝血、血凝块形成、纤维蛋白溶解的全过程，肝素类物质对其结果无明显的影响。因此，本研究采用血栓弹力图评估患者的凝血状态，并依据血栓弹力图评估凝血状态的结果，给予伴发动脉粥样硬化的慢性肾衰竭行MHD患者小剂量阿司匹林(100mg/d)用于预防急性血管事件。

阿司匹林抑制血小板聚集的机制是不可逆地抑制血小板环氧化酶-1，从而抑制血栓烷A2(血小板聚集的激动剂)的生成。然而，在代谢综合征、心脑血管疾病患者中发现AR，普通心血管疾病患者AR的发生率为18%～28%[9]，发生AR患者并发心血管事件的概率增高[10]，从而增加了心血管事件发生的风险。但关于慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的研究较少。Blann等[11]研究发现，肾功能不全与AR抵抗之间存在明显的相关性。Tanrikulu等[12]研究发现，MHD患者AR 发生率为34.80%，其发生与阿司匹林剂量无关。本研究中，慢性肾衰竭行MHD患者AR的发生率为48.08%，其发生率高的原因可能与花生四烯酸代谢产物的改变及血栓素B2的合成有关。

本研究中抵抗组和敏感组患者年龄、性别、糖尿病、心脑血管病史、外周血管病史、内瘘血栓形成、发生颈动脉斑块、透析时间、FBG、hs-CRP、IMT、Hcy、R值、MA值比较差异均有统计学意义，Logistic回归分析发现年龄、糖尿病、透析时间、hs-CRP、Hcy是慢性肾衰竭行MHD患者发生AR的独立危险因素。年龄、透析时间是慢性肾衰竭行MHD患者AR发生的独立危险因素可能是因为随着患者年龄和透析时间的增加，患者的微炎症以及氧化应激水平亦有增加，从而不利于阿司匹林的抗血小板作用。hs-CRP是AR发生的危险因素可能原因是在微炎症环境下，非血小板源的血栓素B2合成增多，以及血小板膜CD40表达增加，均利于血小板聚集，因此减弱了血小板对阿司匹林的反应性。而Hcy作为血小板的前聚集剂，能够提高血小板对某些诱导剂的敏感性，从而减弱阿司匹林抗血小板的功效[13]。另外，本研究结果发现糖尿病是慢性肾衰竭行MHD患者AR发生的危险因素，这与以往研究结果一致[5，14]，并发糖尿病的MHD患者更易发生AR。原因可能是高血糖通过诱导氧化应激而提高花生四烯酸的过氧化反应，产生异前列腺素，导致花生四烯酸代谢产物发生改变，可引起血管收缩，最终改变血小板的功能；也可能与伴发糖尿病患者的微炎症发生率高有关，因为AR发生与氧化应激、炎症密切相关[15]。

本研究对伴有颈动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成的慢性肾衰竭行MHD患者随访24个月，未见明显的出血事件，但抵抗组失效事件发生率显著高于敏感组；Cox回归分析显示AR是伴有动脉内膜增厚或颈动脉斑块形成慢性肾衰竭行MHD患者发生失效事件的主要危险因素。这可能与慢性肾衰竭行MHD患者的凝血状态复杂、血小板活化不显著有关。

[1] 欧阳南,万梓鸣,李正荣,等.舒洛地特联合双嘧达莫对慢性肾衰竭合并糖尿病患者动静脉内瘘术后的影响[J].重庆医学,2014,43(15):1863-1865

[2] Heptinstall S.How important is it to keep taking the aspirin[J].Thromb Haemost,2013,110(6):1108-1109

[3] Roberge S,Giguère Y,Villa P,et al.Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia:a systematic review and meta-analysis[J].Am J Perinatol,2012,29(7):551-556

[4] FitzGerald R,Pirmohamed M.Aspirin resistance: effect of clinical, biochemical and genetic factors[J].Pharmacol Ther,2011,130(2):213-225

[5] 武刚,程璐.阿司匹林抵抗在 2型糖尿病患者心血管事件中的影响研究[J].重庆医学,2013,42(21):2486-2488

[6] Sahin T,Celikyurt U,Geyik B,et al.Relationship between endothelial functions and acetylsalicylic acid resistance in newly diagnosed hypertensive patients[J].Clin Cardiol,2012,35(12):755-763

[7] Noordzij M,Cranenburg EM,Engelsman LF,et al.Progression of aortic calcification is associated with disorders of mineral metabolism and mortality in chronic dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(5):1662-1669

[8] Lee CT,Huang CC,Hsu CY,et al.Calcification of the aortic arch predicts cardiovascular and all-cause mortality in chronic hemodialysis patients[J].Cardiorenal Med,2014,4(1):34-42

[9] Phankingthongkum R,Panchavinnin P,Chinthammi Y,et al.Aspirin Resistance in Thai Patients with Chronic Stable Angina[J].J Med Assoc Thai,2013,96(2):146-151

[10] Eskandarian R,Darabian M,Heshmatnia J,et al.Acetyl salicylic acid resistance in patients with chronic stable angina and the correlation with coronary risk factors[J].Saudi Med J,2012,33(1):39-43

[11] Blann AD,Kuzniatsova N,Velu S,et al.Renal function and aspirin resistance in patients with coronary artery disease[J].Thromb Res,2012,130(3):e103-e106

[12] Tanrikulu AM,Ozben B,Koc M,et al.Aspirin resistance in patients with chronic renal failure[J].J Nephrol,2011,24(5):636-646

[13] Karolczak K,Kamysz W,Karafova A,et al.Homocysteine is a novel risk factor for suboptimal response of blood platelets to acetylsalicylic acid in coronary artery disease:a randomized multicenter study[J].Pharmacol Res,2013,74:7-22

[14] Geara AS,Azzi N,Bassil C,et al.Aspirin resistance in hemodialysis patients[J].Int Urol Nephrol,2012,44(1):323-325

[15] Mortensen SB,Larsen SB,Grove EL,et al.Reduced platelet response to aspirin in patients with coronary artery disease and type 2diabetes mellitus[J].Thromb Res,2010,126(4):e318-e322

Study on the resistance of aspirin in patients with chronic renal failure

LIANG Ji1, WANG Jing2

(1.The Third People’s Hospital of Haikou, Haikou 571100, Hainan, China; 2.The Fourth People’s Hospital of Linfen, Linfen 041000, Shanxi, China)

Objective It is to observe the incidence and influence factors of aspirin resistance (AR) in patients with chronic renal failure (MHD).Methods 332patients with chronic renal failure accepted MHD treatment were selected.The detection of coagulation function was high pour point and normal state of 260cases of patients as the observation group, the estimated glomerular filtration rate (GFR)>90mL/min-1.73/m2and renal function normal nondestructive injured 260cases as the control group.The general data, biochemical parameters, carotid ultrasound and thrombus elasticity map of all patients were collected, and the inhibition rate of [MA (AA)]>50% by peanut four was determined as AR.According to patients with AR, the observation group was divided into 125cases of resistance group and 135cases of sensitive group, the risk factors of AR in patients with chronic renal failure were analyzed by MHD.According to the results of ultrasound, 128patients in the resistant group and 118cases in the sensitive group were followed up for the carotid intimal hyperplasia or carotid plaque formation, and the occurrence of aspirin failure was analyzed.Results 332cases of chronic renal failure patients with MHD in patients with high blood coagulation status were 15cases, 245cases of normal coagulation, 73.80% cases, 72cases of low coagulation status accounted for 21.69%.The Hcy, R and hs-CRP values of the patients were significantly higher than that of the control group (P<0.05), while the MA values were significantly lower than those in the control group (P<0.05).The incidence of AR in the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.01).Group and sensitive group of patients, the age, gender, diabetes, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease resistance, fistula thrombosis, carotid plaque, dialysis duration, FBG, hs CRP and IMT, Hcy, R value and Ma value differences were statistically significant (P<0.05).Logistic regression analysis showed that age, diabetes, dialysis time, Hcy, and hs-CRP were the independent risk factors for AR in patients with chronic renal failure (P<0.05).The incidence of chronic renal failure patients with carotid artery intima-thickening or carotid plaque formation was significantly higher than that of the susceptible group (P<0.01) in the follow-up of patients with chronic renal failure (18.415.25) months.Cox regression analysis showed that AR was a risk factor (P<0.05) for the occurrence of chronic renal failure patients with chronic renal failure accompanied by carotid artery intimal thickening or carotid plaque formation (MHD).Conclusion The incidence of AR in patients with chronic renal failure was significantly increased, and the age, diabetes, dialysis time, hs-CRP and Hcy were the independent risk factors for AR..Ar chronic renal failure undergoing MHD patients with cardiovascular and cerebrovascular events and fistula thrombosis incidence increased significantly, AR is associated with arterial intimal thickening or carotid artery plaque formation in the event of a failure event risk factors to the patients with chronic renal failure undergoing MHD.

chronic renal failure; maintenance hemodialysis; aspirin resistance

梁辑，男，主治医师，研究方向为慢性肾衰竭与透析。

王静，E-mail:shuijing.wj@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.008

R692.5

A

1008-8849(2015)19-2078-05

2014-12-25