胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表达及作用机制探讨

高 萍，郭延军

(大庆油田总医院，黑龙江 大庆 163411)

胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表达及作用机制探讨

高 萍，郭延军

(大庆油田总医院，黑龙江 大庆 163411)

目的 探讨胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清中的表达及作用机制。方法 选择NAFLD患者85例作为NAFLD组，另选同期非NAFLD患者200例，其中100例肥胖者纳入肥胖非NAFLD组(对照组Ⅰ)，100例非肥胖患者纳入非肥胖非NAFLD组(对照组Ⅱ)。比较3组三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)和胎球蛋白A水平，并计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，分析胎球蛋白A与各指标间的相关性。对3组患者分别进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，比较糖耐量水平的差异。结果NAFLD组及对照组Ⅰ体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、TG水平均显著高于对照组Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均显著低于对照组Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD组TG水平显著高于对照组Ⅰ(P<0.01)。NAFLD组FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均显著高于对照组Ⅰ和对照组Ⅱ(P均<0.01)。Pearson相关分析显示，血清胎球蛋白A与FINS、HOMA-IR、TG均呈正相关。NAFLD组和对照组Ⅰ糖耐量正常率显著低于对照组Ⅱ，空腹血糖受损、糖耐量降低和糖尿病检出率显著高于对照组Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD组糖耐量正常率显著低于对照组Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受损检出率显著高于对照组Ⅰ(P均<0.05)。结论 胎球蛋白A在NAFLD的发生中扮演重要角色，这可能与其参与了胰岛素抵抗过程，导致糖耐量受损相关。

胎球蛋白A；非酒精性脂肪性肝病；糖耐量异常；胰岛素抵抗

由于居民生活方式和饮食结构的不断改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为世界范围内重要的公共健康问题，无论是发达地区还是相对落后地区，其发病率均呈现明显的逐年上升趋势。该病的发病机制可能与肥胖、胰岛素抵抗、脂联素和瘦素等激素的分泌等有关，但至今仍未完全阐明。因此，对于NAFLD发病机制的研究是指导其治疗的重要途径。

NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的表现[1]，国外一些研究表明，存在于哺乳动物血清中的胎球蛋白A与脂肪肝的发生密切相关[2-3]，但国内关于这方面的研究较少。为此本院对该问题进行了初步研究，以探讨胎球蛋白A在NAFLD发病过程中可能的作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院消化内科2013年12月—2014年12月收治的NAFLD患者85例作为NAFLD组。纳入标准：

经过病史询问、临床表现、体征和腹部B超或CT等检查，符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]；年龄≥60岁；体质量指数(BMI)≥25kg/m2，腰臀比(WHR)男>0.9，女>0.85。另选同期至我院消化内科门诊就诊的非NAFLD患者200例，其中100例肥胖患者纳入肥胖非NAFLD组(对照组Ⅰ)，另外100例非肥胖患者纳入非肥胖非NAFLD组(对照组Ⅱ)。对照组Ⅰ纳入标准：经病史询问、临床表现、体征和腹部B超或CT等检查后NAFLD诊断不成立；年龄≥60岁；BMI≥25kg/m2，WHR男>0.9，女>0.85。对照组Ⅱ纳入标准：NAFLD诊断不成立；年龄≥60岁；BMI(18.5～24.99)kg/m2，WHR男≤0.9，女≤0.85。3组研究对象均知情同意并排除慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等患者，合并有严重的心、肺、肝、肾功能损害患者，血液病以及确诊的恶性肿瘤患者，孕期及哺乳期妇女。NAFLD组中男46例，女39例；年龄60～88(72.24±6.45)岁。对照组Ⅰ中男55例，女45例；年龄63～84(71.58±5.86)岁。对照组Ⅱ中男53例，女47例；年龄61～86(72.03±5.96)岁。3组性别、年龄比均差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2 观察方法 ①生化指标。3组均由医护人员告知其在试验前1d避免高脂饮食，22:00以后禁食，次日清晨至我院采集空腹静脉血，检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)和胎球蛋白A水平。血脂、血糖指标采用全自动生化分析仪进行检测，胰岛素检测采用放射免疫法，胎球蛋白A的检测采用ELISA免疫法。依据上述检测结果，采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估胰岛素抵抗程度，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，正常个体HOMA-IR为1。采用Perason相关性分析检测胎球蛋白A与各指标间的相关性。②糖耐量检测。对3组对象分别进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，医护人员告知其在试验前3d内，每日碳水化合物摄入量不少于200g，试验前1d晚22：00后禁食，试验当天清晨空腹口服含有75g无水葡萄糖粉的水250～300mL，5min内服完，于服糖前和服糖后30min、1h、2h分别检测静脉血糖水平。FBG在3.9～6.1mmol/L，餐后1h达高峰，但<11.1mmol/L，2h后下降至<7.8mmol/L，3h后恢复至FBG水平为正常；FBG为6.1～7.0mmol/L时为空腹血糖受损；FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)为7.8～11.1mmol/L时为糖耐量降低；FBG≥7.0mmol/L和/或2hPG高于11.10mmol/L即诊断为2型糖尿病。比较3组对象糖耐量水平的差异。

2 结 果

2.1 BMI、WHR及血脂代谢水平 NAFLD组及对照组ⅠBMI、WHR、TG水平均显著高于对照组Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均显著低于对照组Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD组TG水平显著高于对照组Ⅰ(P<0.01)，2组其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 血糖水平、胰岛功能和胎球蛋白A水平 NAFLD组FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均显著高于对照组Ⅰ和对照组Ⅱ(P均<0.01)，对照组Ⅰ和对照组Ⅱ比较差异无统计学意义(P均>0.05)；NAFLD组FPG显著高于对照组Ⅱ(P<0.05)，NAFLD组与对照组Ⅰ以及对照组Ⅰ和对照组Ⅱ比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表1 3组BMI、WHR及血脂代谢水平比较

注：①与对照组Ⅱ比较，P<0.05；②与对照组Ⅱ比较，P<0.01；③与对照组Ⅰ比较，P<0.01。

表2 3组血糖水平、胰岛功能和胎球蛋白A水平比较

注：①与对照组Ⅱ比较，P<0.05;②与对照组Ⅱ比较，P<0.01；③与对照组Ⅰ比较，P<0.01。

2.3 胎球蛋白A与各指标的相关性 Pearson相关分析显示，血清胎球蛋白A与FINS、HOMA-IR、TG均呈正相关(r=0.165，P<0.05；r=0.171，P<0.05；r=0.312，P<0.05)，与其余指标之间未见明显相关性(P均>0.05)。

2.4 糖耐量情况 NAFLD组和对照组Ⅰ糖耐量正常率显著低于对照组Ⅱ，空腹血糖受损、糖耐量降低和糖尿病检出率均显著高于对照组Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD组糖耐量正常率显著低于对照组Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受损检出率显著高于对照组Ⅰ(P<0.05)，糖耐量降低和糖尿病检出率2组间差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

3 讨 论

表3 3组糖耐量情况比较 例(%)

注：①与对照组Ⅱ比较，P<0.05；②与对照组Ⅱ比较，P<0.01；③与对照组Ⅰ比较，P<0.05;④与对照组Ⅰ比较，P<0.01。

NAFLD是一种无过量饮酒史和其他已明确的损肝因素，以肝细胞脂肪变性和脂质过度沉积为特征的临床病理综合征，依据疾病发展进程主要分为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化等。研究证实，我国发达地区如上海成人NAFLD的发病率已达到约53.5%[5]。在临床上我们发现，慢性脂肪肝如果不及时诊断和治疗，进展为肝纤维化和肝硬化甚至肝癌的风险较大，因此对于该病的研究越来越受到医学工作者的重视。

胎球蛋白A亦称为α2-HS糖蛋白，最早于1944年在牛胎血清中分离获得。胎球蛋白A主要在肝脏中表达，并通过血液到达相应的靶器官而发挥作用。人体内胎球蛋白A在骨组织中的含量最高，约为1 mg/g，其次为血液和脑脊液中，为300～600 ng/mL。近年来的研究发现，该物质在2型糖尿病及其合并症以及代谢综合征的发生和发展中扮演着重要角色[6]。

本研究中，笔者以老年NAFLD患者为研究对象，纳入了年龄和BMI相匹配的肥胖非NAFLD患者以及年龄相匹配的非肥胖非NAFLD患者。结果显示，血脂代谢、胰岛功能水平以及胎球蛋白A水平在NAFLD发病中起到一定作用，进一步研究发现，血清胎球蛋白A与FINS、HOMA-IR、TG均呈正相关，提示该物质与NAFLD具有密切相关性，而其作用机制可能是该物质参与了胰岛素抵抗过程。

胰岛素抵抗是代谢综合征发生和发展的重要中心环节，是该类疾病共同的生理基础。机体产生胰岛素抵抗的机制：由于各种原因导致的交感神经兴奋使得外周血管收缩，骨骼肌内毛细血管床因此而关闭，使原本充足的血液供应显著减少，降低进入骨骼肌组织的葡萄糖和胰岛素数量，阻碍机体对葡萄糖的摄取和利用，血糖水平随之而升高，此时又可刺激更多胰岛素的分泌，导致胰岛素代谢紊乱，形成胰岛素抵抗现象。任何对胰岛素及胰岛素受体结合，以及受体后信号转导级联过程有影响的因素均可导致胰岛素抵抗的发生。胎球蛋白A是抗胰岛素物质，它可通过影响胰岛素受体功能来阻断胰岛素的有丝分裂，特异性地抑制胰岛素受体自身磷酸化，以调控胰岛素信号转导级联过程，导致胰岛素抵抗的发生。近年来一些研究表明，在IR状态下，胰岛素抑制脂肪酶的功能显著降低，血清游离脂肪酸的含量显著升高，肝脏对其利用率下降，使得部分游离脂肪酸转化为TG，导致肝脏脂肪大量蓄积，形成脂肪肝；而另一方面，增多的脂肪酸又可抑制胰岛素信号转导级联过程，加重胰岛素抵抗的程度[7-8]。因此，血清胎球蛋白A通过参与胰岛素抵抗的过程来促进NAFLD和发生和发展可能是成立的。

笔者进一步对3组的糖耐量情况进行比较，结果显示，NAFLD组糖耐量正常率显著低于年龄、BMI相匹配的肥胖非NAFLD组，空腹血糖受损检出率显著高于后者，说明糖耐量异常与NAFLD的关系密切，其机制可能为患者体内胰岛素分泌不足，肝细胞脂肪合成和排出失衡；另一方面肝脏中游离脂肪酸的含量升高，增加TG合成，而且游离脂肪酸本身就具有高细胞毒性，可导致炎性细胞浸润和肝细胞变性坏死[9]。糖耐量异常的发生与遗传因素以及其他各种引起胰岛素抵抗的因素如年龄、饮食、体力活动、肥胖、各种心理情绪异常变化等均有一定相关性，因此可以说胰岛素抵抗是糖耐量受损的主要原因。由此进一步说明，血清胎球蛋白A可能通过参与胰岛素抵抗过程，导致糖耐量受损，从而引发NAFLD。

综上所述，胎球蛋白A在NAFLD的发生中扮演重要角色，这一作用可能与其参与了胰岛素抵抗过程，导致糖耐量受损相关，这为NAFLD的治疗提供了新思路。关于胎球蛋白A参与NAFLD的发病过程还需进一步深入研究加以证实。

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郭延军，E-mail:18945251131@189.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.011

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1008-8849(2015)24-2654-03

2015-01-10