Ph阳性急性粒单核细胞白血病1例并文献复习

单学赟

Ph阳性急性粒单核细胞白血病1例并文献复习

单学赟

本文报道1例Ph阳性的急性粒单核细胞白血病, 归纳、分析其资料, 并复习文献, 提高对该类疾病的诊治水平。记录其细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学结果及治疗过程。经伊马替尼、化疗及异基因造血干细胞移植等治疗, 患者白血病控制良好。化疗和伊马替尼、异基因造血干细胞移植均是治疗Ph阳性急性髓系白血病的治疗手段。

Ph阳性；急性粒单核细胞白血病；伊马替尼；异基因造血干细胞移植

2011年4月本院收治1例Ph阳性的急性粒单核细胞白血病患者, 经伊马替尼、化疗及异基因造血干细胞移植等治疗, 病程长达4年, 控制良好；目前尚未有类似长病程的病例报道。本文对收治的患者资料进行归纳、分析, 并复习文献,以期提高对该类疾病的诊治水平。现报告如下。

1 病例资料

患者, 女.36岁, 因发现白细胞升高1 d于2011年4月10日入院, 停经史2个月余, 拟行流产术, 术前发现白细胞计数(WBC)升高；查体：无贫血貌, 皮肤偶见瘀点瘀斑, 无浅表淋巴结肿大, 无肝脾肿大, 无下肢水肿。入院后WB.101.62×109/L, 血红蛋白(Hb)114 g/L, 血小板(PLT)35×109/L；骨髓：增生明显活跃, 原始粒细胞Ⅰ+Ⅱ型2.5%, 原+幼单50.5%；免疫分型：R2门细胞60.70%, CD19、CD10、CD14、CD5、CD33阴性, CD15.17.16%, CD1382.53%, CD3470.61%, CD7.10.23%, 人类白细胞DR抗原(HLA-DR.18.81%。染色体分析10个中期分裂相, 可见异常克隆, 核型：46, XX, t(9；22) (q34;q11)。反转录酶聚合酶链锁反应(RT-PCR)检查bcr-abl阳性(e1a2型)。AML1/ETO、CBFβ/MYH11、MLL重排(-)；C-Kit、PLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变(-)。诊断为Ph阳性急性粒单核细胞白血病。羟基脲降白后药物流产；4月20日予去甲氧柔红霉素为主的方案诱导, 5月12日联合伊马替尼400 mg/d, 因骨髓抑制, 减至100 mg/d后停用, 并加重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg/d, 随着血细胞恢复,恢复至400 mg/d。5月20日骨髓：原幼单7.5%；调整伊马替尼为600 mg/d；5月28日予中剂量阿糖胞苷(Ara-C)方案再诱导, 7月3日达形态学CR、正常核型、bcr-abl阴性。7月15日予改良白舒非联合环磷酰胺(BU/Cy)方案预处理；7月25日回输(患者妹妹, A供O)全相合外周血造血干细胞(MN.14.5×108/kg、CD34+7.2×106/kg, 半数回输)。+11 d粒系重建, +13 d巨核系重建, +28 d复查骨髓穿刺术示CR。9月16日起加用伊马替尼400 mg/d。10月31日复查bcr-abl阴性；核型正常。2013年4月停用伊马替尼；截至目前, 维持完全缓解状态, bcr-abl阴性。

2 讨论

Ph染色体是由9号和22号染色体长臂交互易位t(9；22) (q34；q11)所致, 在22号染色体上形成bcr-abl融合基因。对bcr-abl的功能研究发现其涉及RAS、STAT、PI3K/AKT等多种信号途径, 导致恶性增殖、凋亡受阻等。Ribera［1］报道, Ph阳性急性非髓系白血病发病率远高于Ph阳性急性髓系白血病；费新红等［2］报道12例Ph阳性AML患者, 其中5例为急性粒-单核细胞白血病。张荣艳等［3］报道, Ph阳性AML患者起病时高白多见。患者起病时WBC为101.62×109/L, 且确实为M4型。

诊断1例Ph阳性的急性白血病, 必须与慢性粒细胞白血病急变期进行鉴别：后者有长期病史, 脾大, 淋系抗原的表达, 如果处于急变期, 则有血液及骨髓特征；还有研究表明, Ph阳性 急性髓细胞性白血病(AML)存在NPM1突变多见, CML急变时存在abl1突变多见［4］。Keung等［5］亦报告多数Ph阳性的AML是由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来,这也是重要的鉴别点之一。考虑到该病例为急性粒单核细胞白血病, 还应注意与慢性粒单核细胞白血病急变相鉴别；虽后者发病率极低, 但国内外均有急性变的报道［6］。本例患者在诊断和治疗过程中均未发现有慢性粒细胞白血病及MDS、CMML的证据。

伊马替尼作用靶点为Ph染色体、bcr-abl基因。Kim等［7］发现该药物具有明显的量效关系。有报道称, 联合化疗治疗急性髓系白血病时伊马替尼为400～600 mg/d, 发生严重骨髓抑制, 减量至100 mg/d或停止使用, 并加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF.300 μg/d皮下注射, 随着血细胞恢复, 用量逐渐加大至400～600 mg/d。作者的用法和文献报道一致, 且未观察到严重的不良反应。

使用伊马替尼, 可减少瘤负荷, 延长存活时间, 为进行移植创造条件。现主张在移植前就用伊马替尼；Fielding［8］报道Ph阳性ALL患者移植前应用伊马替尼, 异基因造血干细胞移植后OR率高达50%。本例患者在伊马替尼联合2个疗程化疗后达到了细胞遗传学的完全缓解, 为该患者进行移植创造了机会。关于移植后是否还需要继续使用伊马替尼,目前学术界尚未定论。Burke等［9］比较了移植后使用伊马替尼与未使用伊马替尼患者, 发现前者总体存活率、无白血病存活率高, 复发率低。

通过文献复习和对此患者的总结, 作者认为化疗和伊马替尼、异基因造血干细胞移植均是治疗Ph阳性急性髓系白血病的治疗手段, 缺一不可, 三者联合使用才可能治愈Ph阳性急性髓系白血病。

［1］ Ribera JM. Optimal approach to treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: how to best use all the available tools. Leuk Lymphoma.2013, 54(1):21-27.

［2］ 费新红, 武淑兰, 孙瑞娟, 等.12例Ph染色体和BCR-ABL阳性急性髓系白血病临床分析.中国实验血液学杂志.2012.20(3):545-548.

［3］ 张荣艳, 陈艳, 李菲, 等. Ph染色体阳性的成人急性髓系白血病.实用临床医学(江西).2003, 4(4):17.

［4］ Konoplev S, Yin CC, Kornblau SM, et al. Molecilar characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma.2013, 54(1):138-144.

［5］ Keung YK, Beaty M, Powelli BL, et al. Journal Philadelphia Chromosome positive myelodysplasti syndrome and acute myeloid leukemia-retrospective and review of literature. Leuk Res.2004.28(6):579-586.

［6］ Akiyama N, Ohwada A, Kajiwara K, et al. Granulocytic sarcoma of the colon in chronic myelomonocytic leukemia. Rinsho Ketsueki.2002, 43(10):937-942.

［7］ Kim SY. Cancer metabolism: strategic diversion from targeting cancer drivers to targeting cancer suppliers. Biomol Ther.2015.23(2):99-109.

［8］ Fielding AK. Current treatment of Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011, 95(1):231-237.

［9］ Burke MJ, Trotz B, Luo X, et al. Allo-hematopoietic cell transplantation for Ph chromosome-positive ALL: impact of imatinib on relapse and survival. Bone Marrow Transplant.2009, 43(2):107-113.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.146

2015-07-06］

224000 东南大学医学院附属盐城医院盐城市第三人民医院血液科