H型高血压的临床研究现状与进展

欧艳勉

近年来我国经济飞速发展，人们生活水平显著提高，饮食结构发生改变，快节奏的生活方式改变了人们的作息规律，不良生活习惯、不良饮食习惯、食物污染、环境污染等多方面因素使我国H型高血压发病率较以往显著升高，H型高血压作为多种心血管疾病的诱因，对人们的健康及生命构成严重威胁，H型高血压是脑卒中的独立危险因素，H型高血压发病率的上升使得我国脑卒中发病率明显升高。据相关部门统计，目前，我国脑卒中发病率位居亚太各国第一，高出美国脑卒中发病率的1倍。一项针对我国乡镇高血压患者的临床研究指出，脑卒中可由高血压诱发外，人体同型半胱氨酸水平的升高也和脑卒中的发生有密不可分的关系，HCY升高者的脑卒中发病率是一般人群的12倍。而我国75%的高血压患者中均出现HCY水平上升现象[1]。美国的《脑卒中防治指南》将血浆HCY水平超过10 μmol/L者界定为H型高血压患者。根据这个界定标准，我国原发性高血压患者中约75%可被归为H型高血压。深入研究H型高血压对预防和治疗有重大意义。

1 H型高血压的定义及与脑卒中的关系

1.1 H型高血压的定义 国内外学者通过一系列临床研究证实，当人体内血浆同半胱胺酸水平超过10 μmol/L时，即可被判定为高同型半胱氨酸血症（HHCY），医学上将高同型半胱氨酸血症的原发性高血压称作H型高血压。根据血浆HCY的升高程度可将HHCY分为重度（100 μmol/L以上）、中度（31~100 μmol/L）、轻度（16~30 μmol/L），以轻度和重度较多见[2]。

1.2 H型高血压与脑卒中的关系 脑卒中在我国的发病率以每年8.6%的速度不断上升，预计在2020年时，我国新发脑卒中可从目前的200万上升到近370万，除开高血压等传统危险因素，与脑卒中发病率密切相关的主要是HHCY[3]。我国合并HHCY的高血压患者约占75%，其中合并HHCY的女性高血压患者约为63%，合并HHCY的男性高血压患者较女高，约为91%。国内一项前瞻性研究显示，单独发生HHCY或高血压的患者，其脑卒中风险分别为正常人的8.2倍和3.6倍，而同时具有高血压和HHCY的患者的心脑血管事件则为正常人的12.1倍[4]。有调查研究发现，经多个协变量调整后，HHCY患者脑卒中发病率较正常者高（P=0.045），合并HHCY和高血压的患者的脑卒中发生率较无HHCY或无高血压者高，HCY和脑卒中的关联性在较年轻人群中表现更为明显[5]。HCY是甲硫氨酸代谢产物，它对血管内皮细胞有较大毒性，严重则能损害血管内皮功能，增加血小板粘附性，最终可致动脉硬化斑块。HCY上升对动脉平滑肌细胞增长有极大刺激作用，干扰血管平滑肌正常功能，使组织变硬，纤维化，形成动脉粥样硬化，引发心脑血管疾病。

2 补充叶酸对脑卒中及HCY的影响

目前抑制可有效降低血液HCY水平的安全方法是补充叶酸。美国、加拿大及欧洲的食物中常含有较多叶酸，人体可从食物中获取叶酸，但我国是低叶酸国家，故通过补充叶酸治疗HHCY，在我国是可行的方法，但目前叶酸补充对脑卒中的影响尚存在争议。

Souza等[6]研究者对短暂性脑缺血患者进行叶酸补充用以预防脑卒中二级预防，结果显示无效。一项研究将8个随机性、安慰剂对照组的8个大规模临床实验进行分析，患者共计37 465例，分析结构显示补充叶酸后，患者血浆HCY平均水平下降了25%，但对主要冠状动脉发病率、血管发病率和脑卒中发病率并无明显影响[7]。

另一些研究者将脑卒中设为亚终点分析，其结果却为阳性。对HCY给脑卒中风险及脑卒中致残率带来的影响做出评估，对心脏病转归预防进行研究，将多个国家的5500例患者随机分为安慰剂组和质量组，治疗组每日补充维生素B12（1 mg）、维生素B6（50 mg）、叶酸（2.5 mg），均进行长达5年的随访，入选患者年龄均在55岁及以上，均有糖尿病或心血管病或其他危险因素。结果发现约4.7%的患者发生脑卒中，治疗组患者的HCY水平平均下降2.2 μmol/L，而安慰剂组却增加了近0.80 μmol/L，安慰剂组脑卒中发病率为1.14/100（人/年），治疗组脑卒中发病率则为0.88/100（人/年），使用维生素进行治疗，减少了非致命脑卒中风险（HR0.71，95%CI 0.49~0.94），但并不能对24 h及出院时的神经能恢复带来影响（OR0.94，95%CI 0.56~1.54）[8]。亚组分析结果显示以下患者治疗受益较大，纳入时并未使用任何降脂药或抗血小板药、HCY水平及基线胆固醇水平较高、所居住地食品中无强化添加叶酸、患者年龄低于69岁。维生素B12、维生素B6、叶酸补充可降低整体脑卒中风险，但并不能降低脑卒中残疾率和严重程度[9]。

有学者通过一项荟萃分析，将8项使用叶酸防治脑卒中的随机对照研究纳入分析，入选人数达15 600例。分析结果显示，通过补充叶酸可将总体脑卒中发病率降低18%，但对心血管风险的控制并未得出确切的结果[10]。对叶酸补充时间及HCY水平变化进行关注，当叶酸补充时间在3年以上，其HCY水平与基线比较下降20%，此类患者通过治疗受益更多，且对于部分叶酸强化治疗或为强化以及一级预防人群中有更好的疗效[11]。有研究团队在中国进行一系列研究，在江苏、安徽等地进行大量人数研究及随机对照研究，发现补充叶酸的确可降低脑卒中的发生率，且通过叶酸补充进行HHCY治疗已经列入我国新近高血压防治指南[12]。脑卒中以及预防中可将适当补充叶酸作为有效措施，通过降低患者HCY水平达到降低脑卒中风险的目的。

3 基因型与H型高血压的关系

MTHFR基因多态性和脑卒中发病率有密切关联。MTHFR是参与HCY代谢的关键酶，其活性的减弱或消失均可引起血浆HCY代谢异常，导致HHCY。此外，MTHFR基因多态性和多种疾病有关系，当MTHFR677→T置换时可引起相应氨基酸编码发生改变，从而破坏酶的稳定性，HCY代谢缓解受阻，致使HCY明显升高。TT基因型患者血浆HCY水平明显升高，其缺血性心脏病、缺血性脑卒中风险明显高于CC基因型者。若患者同时有TT基因型、HHCY、高血压，其脑卒中发病率，较无上述因素者高，约为24.6倍[13]。合并HHCY的高血压患者应同时进行降压和叶酸补充。而合并上述3种的患者需要再补充叶酸的同时进行强化降压。

轻中度的高血压患者MTHFRC677T基因型对叶酸的治疗效果有一定影响。有研究者将轻中度原发高血压患者（480例）随机分为高剂量也算组、低剂量也算组和对照组。对照组只服用10 mg依那普利，高剂量组服用相同剂量依那普利并服用0.8 mg叶酸。低剂量组服用相同剂量依那普利并服用0.8 mg叶酸。均为1次/d，连续治疗8周。当治疗4周或8周后，基因型患者和叶酸治疗组患者均出现叶酸水平上升。与MTHFR677CC基因型患者相比，高剂量叶酸组的TT患者叶酸水平和低剂量叶酸组TT及CT患者的叶酸水平较低，女性患者更突出[14]。低剂量叶酸组内，CT或TT型基因患者与CC型基因患者比较，其叶酸治疗效果较弱，而高剂量叶酸组并未出现这种现象。只有高剂量叶酸组的3种MTHFR677型基因以及蛋氨酸2756AG/GG型基因在4周叶酸治疗后，其叶酸水平可到达一个稳定水平。叶酸治疗组患者及所有基因型患者HCY水平均出现下降，高剂量叶酸组中TT型患者和低剂量叶酸组中TT或CT患者的HCY水平，均较MTHFR677CC型患者高（P<0.05）[15]。高剂量叶酸组中，TT型患者HCY下降较CC型患者更明显，但低剂量组中并未发生这种现象。MTHFRC677T基因多态性可影响基线及叶酸治疗后患者血清叶酸浓度、HCY浓度，对不同治疗时间、不同叶酸剂量的治疗效果有影响。

高血压患者中，MTHFR基因C677T纯合突变可能与HCY升高、H型高血压重要遗传因素有关，且有性别差异。据统计，在我国，约25%的H型高血压患者是MTHFR677TT型基因。早期给予基因型检测，检测HCY水平，给予叶酸补充，可推进我国高血压防治发展，减少高血压患者发生脑卒中的可能[16]。目前，相关基因检测盒已经被国家食品药品监督管理局认可并批准。我国正在开展的原发性高血压脑卒中一级预防研究室一个样本大、随机性强、双盲、上期平行对照性临床实验，对MTHFRC677型基因已知原发性高血压患者进行随机分组干预，对脑卒中风险进行评估，该研究为叶酸、依那普利治疗H型高血压，脑卒中防治提供新依据。

4 依那普利联合叶酸治疗H型高血压

高血压、HHCY这两种危险因素均是可被控制的，目前心脑血管疾病的治疗整体趋势是对危险因素综合防控。在一项使用血管紧张素转换酶（ACEI）进行高血压治疗的药物基因研究结构中报道，通过ACEI治疗，好转明显的高血压患者，其中多数为亚甲基四氢叶酸还原酶677TT多态性，该类患者可能有需将HCY升高的情况[17]。上述研究科说明使用ACIE进行高血压治疗过程中，患者的HCY水平升高会减弱ACEI对脑卒中等心血管疾病的防治作用，为服用ACEI的H型高血压及其他型高血压患者，同时使用叶酸降低血清HCY水平进行心血管危险因素防控提供了依据。在一项大型的临床研究中，发现叶酸和ACEI类药物应用到心血管事件防控上有协同作用[18]。一项研究叶酸预防脑卒中作用的HOPE-2实验中，联合使用ACEI和叶酸的患者中，约65%的患者脑卒中风险明显下降，约下降了25%[19-20]。这些研究均为叶酸联合ACEI类药物防治H型高血压，降低脑卒中发病风险提供了可参考的初步依据。

我国研究者研发的新药——依那普利叶酸片符合方制剂，能起到同时将HCY和血压的效果，为H型高血压综合治疗做出贡献。常用的依那普利叶酸片中有0.8 mg为叶酸，是唯一可以上市的最佳剂量[21]。0.8 mg的叶酸剂量降HCY效果最好，且有很高安全性。依那普利则是我国卫生部门公布的一种国家基本药，也是世界卫生组织的基本药物。在使用依那普利叶酸片进行原发高血压治疗的一项研究中，其对HCY和血压的控制效果较单独使用依那普利更好[22]。将依那普利叶酸片和依那普利加叶酸应用到H型高血压治疗中，前者为固定方，后者为自由联合，发现固定方中，高剂量叶酸组与自由联合方中高剂量叶酸组的HCY降低有效率高，其降压效果提高了22%[23-24]。固定方中，高剂量叶酸组，使用0.8 mg叶酸，其将压机将HCY效果均明显好于使用0.4 mg叶酸的低剂量叶酸组，叶酸剂量与疗效有密切关系[25-26]。

5 小结

H型高血压属于新型高血压，按照“H型高血压是指血浆HCY水平超过10 μmol/L的原发高血压”的界定标准，我国超过75%的高血压患者为H型高血压，我国近年高血压发病率呈上升趋势，H型高血压的发病率较高且逐渐上升。其高发病率引起医学界高度重视。高HCY水平对人体血管内皮细胞有较大毒性，可严重损伤血管内皮功能，增加血小板粘附性，诱发动脉硬化斑块，对动脉平滑肌细胞增长有极大刺激作用，干扰血管平滑肌正常功能，使组织变硬，纤维化，形成动脉粥样硬化，引发心脑血管疾病。H型高血压是脑卒中的独立危险因素，严重威胁人们的健康，甚至威胁生命。依那普利叶酸片是新近的H型高血压防治药物，可有效降低血清HCY水平，良好控制血压，有一定脑卒中预防作用。对H型高血压的研究应继续深入，及时发现危险因素并给予有效综合干预是防止H型高血压和脑卒中的重要手段。

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