感音神经性聋与甲状腺功能减退症关系的研究进展

董瑞 张莉萍 索利敏 李青峰

感音神经性聋是指因螺旋器毛细胞、听神经、听传导径路或各级神经元受损害引起的听力下降，而中耳及外耳道对听力损失无影响。感音神经性聋的病因复杂，包括内分泌疾病、缺血、自身免疫、噪声暴露、感染、基因和耳毒性药物等[1]。

在内分泌疾病中，甲状腺功能减退症引起的感音神经性聋目前被一些国外研究者广泛关注。1967年Ritter[2]提出，感音神经性聋是耳鼻喉科常见的疾病，先天性和后天性甲状腺功能减退症是引起感音神经性聋常见的病因，其临床表现为单纯的听力损失或伴有眩晕、耳鸣。Brucker-Davis等[3]和Rovet等[4]研究发现甲状腺功能减退的患者可出现感音神经性聋。Comer等[5]发现甲状腺功能减退会导致耳聋，且引起的耳聋常为感音神经性聋，且多为双耳。国外部分学者研究动物模型发现，甲状腺激素分泌减少会影响内耳的发育，导致内耳耳蜗结构发生改变，从而导致感音神经性聋的发生[6-11]。目前许多国外学者对感音神经性聋与甲状腺功能减退症的关系、机制进行了研究，本文就感音神经性聋与甲状腺功能减退症的关系、作用机制做一综述。

1 感音神经性聋与甲状腺功能减退的相关性

甲状腺功能减退症是甲状腺激素合成及分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。该病症会导致发育迟缓、运动功能障碍、记忆障碍和听力障碍[12-13]。目前评估甲状腺功能减退症患者的听力情况可采用纯音测听、声导抗测试和电生理学方法，如脑干听觉诱发电位（BAEP）和耳声发射（EAE）。甲状腺功能减退症引起的耳聋发病率仍不确定。Ben-Tovim等[14]和Vanasse等[15]提出，先天性甲状腺功能减退症患者耳聋的发病率为35%~50%，后天性甲状腺功能减退症患者耳聋的发病率为25%。

动物研究试验表明，甲状腺功能减退会引起耳聋。Ben-Tovim等[14]在对大鼠的研究和鲁宾斯坦等人在对猪的研究中发现，甲状腺功能减退后，这些实验动物的电生理学发生变化，并且在甲状腺激素替代治疗后发生逆转[16]。Christ等[17]研究发现，PAX8小鼠的甲状腺激素缺乏会导致耳蜗，尤其是内耳毛细胞发生异常改变，从而导致听力下降；在早期使用甲状腺素替代治疗后，PAX8小鼠听力较前明显改善，并且研究发现，如果出生后第1天给予T4替代治疗，6周后测量ABR阈值，发现听力改善20 db以上，如果T4替代治疗每延迟1天，则会导致阈值额外损失至少4 db，最终得出结论，甲状腺功能减退会引起耳聋的发生，T4的替代治疗显得尤为关键，T4替代治疗越迟，恢复效果越差。Karolyi等[10]通过对几种突变小鼠（先天性甲状腺功能低下的小鼠）和同胞的正常小鼠采用不同饮食对比的研究发现，在标准饮食下，Prop1df突变小鼠3周及6周时听力较正常小鼠分别低25~40 db及13~17 db；Pit1dw突变小鼠在3及6周时听力较正常小鼠低38~81 db；Cgatm1Sac突变小鼠在3及6周时听力较正常小鼠下降46~70 db；Tshrhyt突变小鼠3周时听力较正常小鼠下降30~49 db。在特殊饮食下（富含甲状腺激素的食物），Prop1df突变小鼠3周时听力较正常小鼠损失14~29 db，6周时食用富含Th食物的益处消失，并且研究发现食用6周特殊饮食后的正常小鼠听力会损失5~12 db；Pit1dw突变小鼠3及6周时听力较前提高17~65 db，然而在特殊饮食条件下正常小鼠6周时听力损失了24~32 db；Cgatm1Sac突变小鼠3周时听力较正常小鼠提高42~73 db，6周时较正常小鼠提高听力22~60 db，但6周时正常小鼠听力下降了28~47 db；Tshrhyt突变小鼠3周时听力提高40~49 db。通过对这些突变小鼠的研究最终得出结论，甲状腺功能减退与听力损失有着密切的关联，而在听觉发育关键期给予补充甲状腺激素，可以防止因先天性甲低引起的耳聋。

目前国外大多临床研究发现，甲状腺功能减退症与感音神经性聋有着密切的关系。Ben-Tovim等[14]和Himelfarb等[18]发现当甲状腺功能减退患者血清T4水平值降低时，患者的脑干听觉诱发电位（BAEP）会发生相应的改变，若不及时采取替代治疗，会导致患者耳蜗功能受损，从而导致感音神经性聋。Anjana等[12]将30例正常患者与30例甲状腺功能减退症患者进行对比，发现甲状腺功能低下的患者听觉脑干诱发反应（ABR）发生改变，主要表现为Ⅲ波的绝对潜伏期延长，且在行甲状腺激素替代治疗后，Ⅲ波的绝对潜伏期显著缩短。最终得出结论，甲状腺功能减退会导致耳聋的发生，并且在替代治疗后，听力学会发生改变，表明两者是有相关性的。Psaltakos等[19]观察了52例甲状腺癌术后患者，发现这些术后患者的甲状腺功能减退，当甲状腺功能减退后会损害耳蜗的功能，从而导致感音神经性聋，并且通过对比发现这些患者在行甲状腺激素替代治疗后，听力较前改善。菲格雷等[20]对23例亚临床甲状腺功能减退症患者进行研究发现，这些患者均有感音神经性聋，且在对其听力学检查进行评估后，发现听觉脑干诱发反应（ABR）中Ⅲ波和Ⅴ波的绝对潜伏期发生改变，Ⅰ~Ⅲ波，Ⅲ~Ⅴ波及Ⅰ~Ⅴ波的波间期有改变。Khechinaschvili等[21]评估50名甲状腺功能减退患者的听力，发现部分患者听力阈值正常，但耳声发射发生改变；其中，30%的患者脑干听觉诱发电位发生改变，他们认为甲状腺功能减退症与感音神经性聋有关联。Anand等[22]从20例甲减患者中检测出有16例未经治疗甲状腺功能减退患者患有感音神经性聋，其听力阈值和脑干听觉诱发电位（BAEP）发生了相应的变化，这些患者经甲状腺激素替代治疗3~7个月后，听力阈值显著改善，但脑干听觉诱发电位较治疗前没有发生改变。Lorenzo等[23]分析了甲状腺功能减退患者的脑干听觉诱发电位，观察到25%患者甲状腺激素替代治疗之前和之后脑干听觉诱发电位会发生改变，表现为耳间潜伏期差为0.2 ms以上，Ⅴ波绝对潜伏期、Ⅲ~Ⅴ波和Ⅰ~Ⅴ波波间期延长，这些改变甚至可以维持到甲状腺激素替代治疗6~12个月后。以上研究均提示甲状腺功能减退与感音神经性聋有着密切的关系。Ozata等[24]观察20例甲状腺功能减退患者，发现这些患者患有感音神经性聋，但在对其脑干听觉诱发电位（BAEP）进行评估时，发现这些患者脑干听觉诱发电位并没有发生变化。

上述国外学者们的研究显示，大多数研究都证明甲状腺功能减退后会通过影响耳蜗的功能，从而导致感音神经性聋的发生，主要表现为脑干听觉诱发电位、听力阈值等听力学检查的改变，并且发现再及时给予甲状腺激素替代治疗后，这些改变会发生相应的变化。

2 甲状腺功能减退引起感音神经性聋的作用机制

甲状腺功能减退引起感音神经性聋的作用机制比较复杂。国外多位学者提出，甲状腺功能减退引起的感音神经性聋可能涉及多种结构[24-26]。

Lily等[27]研究发现2型脱碘酶（D2）可以控制耳蜗上用于激活甲状腺受体的T3表达，若缺乏后，导致耳蜗内沟、感觉上皮的分化延缓，盖膜会出现畸形，从而出现感音神经性聋。

Dettling等[28]发现甲状腺激素紊乱会导致细胞的能量产生减少，从而损害微循环，内耳结构也会受到相应的影响，如血管纹和Corti氏器，从而导致听力学发生改变，导致感音神经性聋。

Lorenzo等[23]认为，在中枢神经系统中，甲状腺激素控制蛋白质的合成、髓鞘和酶的生产以及脂质的水平。此外，T4可以充当神经递质。因此，甲状腺功能减退引起的感音神经性聋，可能源自耳蜗，中央听觉通路和/或蜗后区域。

Saito等[29]在对狗的实验研究中发现，甲状腺功能减退症患者大脑皮层中神经元细胞数量会减少，从而导致内耳膜迷路、颞骨的岩部结构发生改变，当这些结果改变后，会发生感音神经性聋。

Mustapha等[30]通过研究Pou1f1dw突变小鼠，发现甲状腺激素分泌减少会破坏外毛细胞，降低内淋巴电位，降低钾离子通道蛋白的表达，从而导致感音神经性聋的发生。

Brandt和Sendin等[31-32]发现，甲状腺激素与内毛细胞带状突触关系紧密。甲状腺功能减退后会引起内毛细胞带状突触功能异常，从而导致听力学改变，出现感音神经性聋。

综上所述，无论是动物实验还是临床试验都表明感音神经性聋与甲状腺功能减退症有着密切的关系，从上述多项研究中均可发现，对于甲状腺功能减退引起的听力损失需早期给予适量的甲状腺激素替代治疗，并且发现甲状腺激素替代治疗时间越早，听力改善越佳。但感音神经性聋与甲状腺功能减退症之间的机制仍不完全明确，主要是因为目前临床研究仍有限，因此仍需更多的研究加以证明。随着临床上感音神经性聋患者发病率逐年增加，且感音神经性聋越来约有年轻化的趋势，临床工作者们对其应该更加重视。在日常的临床诊疗中，对于感音神经性聋的患者，行甲状腺功能的检查显得尤为重要，若能及早的发现甲状腺功能减低，及时、有效地采取甲状腺激素替代治疗，对于感音神经性聋的治疗显得尤为关键。

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