质子泵抑制剂与胃黏膜萎缩、肠上皮化生相关性研究

邓亮 李淑芳 劳武健

胃癌是严重影响健康的一种恶性肿瘤，Correa[1]提出了慢性非萎缩性胃炎-慢性萎缩性胃炎-胃黏膜肠上皮化生-异型增生-黏膜内癌-浸润性癌的模式。胃黏膜肠上皮化生是胃黏膜上皮及腺上皮被肠上皮所替代，其特点是杯状细胞的出现。胃黏膜腺体颈部细胞具有干细胞功能，即能分化为胃上皮，又能分化为肠上皮。目前认为当胃内处于低酸或无酸状态时，各种内源性与外源性刺激导致胃黏膜肠上皮化生，Ⅲ型肠上皮化生发生胃癌风险较高[2]。质子泵抑制剂是消化内科广泛使用的一种制酸剂，卢克盛[3]统计质子泵抑制剂占浙江省奉化市人民医院总处方约2%，而据我国另一医院药房统计，其占药品消耗比例约1%[4]。由于质子泵抑制剂强效抑酸效果导致胃的低胃酸状态，是否会导致萎缩性胃炎及肠上皮化生等目前尚无相关临床研究，本研究通过观察长期使用质子泵抑制剂患者胃黏膜病理形态变化情况，评估质子泵抑制剂与萎缩性胃炎及肠上皮化生之间是否具有相关性，从而为临床用药决策提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 佛山市顺德区伦教医院内科2010年6月-2014年6月符合纳入及排除标准的门诊及住院患者68例。纳入标准：纳入标准：（1）18岁≤年龄≤65岁。（2）因病情需要需长期服用质子泵抑制剂。（3）具有独立行为能力，能完成胃镜检查。排除标准：（1）曾经胃镜检查或实验初期胃镜检查结果萎缩性胃炎和/或肠上皮化生。（2）患有心血管系统或呼吸系统疾病等不能完成胃镜检查。（3）不接受定期回访及完成相关检查者。（4）试验组停止服用质子泵抑制剂>1个月。（5）对照组服用质子泵抑制剂>1个月。其中男31例，女37例，年龄25~64岁，平均（41.5±8.2）岁。所有患者均行知情告知并签署同意书。

1.2 材料与方法

1.2.1 实验仪器与材料 质子泵抑制剂为奥美拉唑（常州四药制药有限公司）、雷贝拉唑（珠海润都民彤制药有限公司），电子胃镜日本富士能4400主机+450WR胃镜，14C呼气试验测试仪（深圳中核海德威公司HUBT-20A），病理活检由内镜操作医师负责，标本处理、病理切片和病理检查、报告由伦教医院病理科负责完成。

1.2.2 实验方法 将纳入病例按是否长期服用质子泵抑制剂分为两组，分别为试验组44例及对照组24例。试验开始后，分别行14C呼气试验及胃镜检查并定点病理活检。距离第一次胃镜后6、12、24个月行14C呼气试验及胃镜检查并定点病理活检。所有呼气实验阳性患者均行幽门螺杆菌根除治疗（PPI+阿莫西林1.0 g每天2次+克拉霉素0.5 g每天2次，阿莫西林过敏者换用左氧氟沙星0.2 g每天2次，根除失败者采取加用标准剂量铋剂）[5]。所有胃镜检查活检的定位点均一致，多部位多点取样活检，分布为胃窦、胃角、胃体部，同时所有标本的病理阅片均由2位以上病理医师阅片。参照2012年中国慢性胃炎共识意见附录中慢性胃炎的病理诊断标准[6]。病理结果分析由两位病理医师阅片，两位医生诊断意见相同为试验采取的病理结果，如两位医生诊断意见不一致，将标本呈送第三方检验公司检验。

1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料采用行×列表 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组幽门螺杆菌感染率比较 试验组0、6、12、24个月幽门螺杆菌阳性分别为19、5、3、12例，对照组分别为10、2、2、5例，两组幽门螺杆菌感染率在0、6、12、24个月比较，差异无统计学意义。

2.2 两组内镜检查病理结果比较 试验组6个月发现肠上皮化生7例，萎缩性胃炎1例；12个月发现肠上皮化生9例，萎缩性胃炎1例；24个月发现肠上皮化生15例，萎缩性胃炎2例。对照组6个月发现肠上皮化生2例，12个月发生肠上皮化生2例，24个月发现肠上皮化生4例，萎缩性胃炎1例。试验组和对照组6、12、24个月萎缩性胃炎及肠上皮化生发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

质子泵抑制剂是通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞H+-K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌的一类药物。质子泵抑制剂（PPI）广泛应用于胃食管反流病、胃、十二指肠溃疡及酸相关疾病，部分患者需要长期服用，如顽固性消化性溃疡、胃食管反流病、卓-艾综合征，同时风湿性疾病、自身免疫疾病、结缔组织病等需长期服用糖皮质激素或非甾体抗炎药物患者为预防激素消化道副作用，多联合使用质子泵抑制剂口服。Bhatt等[7]研究发现使用质子泵抑制剂可降低接受氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗患者的上消化道出血风险。针对部分需要长期服用抗凝及抗血小板药患者为预防消化道出血，目前指南推荐联合使用PPI[8]。某些心脑血管病患者长期服用抗凝药、抗血小板药患者为减少消化道出血风险多联合使用质子泵抑制剂，上述患者病程长，某些患者甚至需终身服药。目前，国外研究质子泵抑制剂引起的不良作用主要有骨质疏松与骨折、铁缺乏、难辨羧状芽孢杆菌感染、肺部感染、影响氯吡格雷作用效果[9-13]。Yang等[14]研究发现常规剂量的PPI应用5年以上并不会引起结直肠癌的发病率显著升高。

萎缩性胃炎与肠上皮化生均为胃癌的癌前状态。胃黏膜腺体萎缩可分为化生性萎缩和非化生性萎缩，前者腺体被肠上皮或幽门腺上皮取代，后者被纤维组织或纤维肌性组织所取代[15]。胃腺颈部干细胞在正常情况下分化为胃黏膜细胞，当受到持续的炎症刺激、自身抗体或其他因素作用时转向增殖为肠的细胞，如吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞。肠上皮化生分3型，完全型又称Ⅰ型，特点是可见吸收细胞、潘氏细胞和分泌唾液酸黏液的杯状细胞，与小肠表现一致。不完全型包括Ⅱ型和Ⅲ型（结肠型），Ⅱ型分泌中性和唾液酸黏液，Ⅲ型分泌硫酸黏液。目前认为Ⅰ型肠上皮化生经根除幽门螺杆菌、补充维生素可逆转，Ⅲ型经上述治疗不能逆转，但能延缓肠化进一步发展[16]。幽门螺杆菌感染在萎缩性胃炎和肠上皮化生中起重要作用[17]。长期使用PPI合并Hp感染状况下可增加胃体黏膜萎缩发生几率，其抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的pH升，造成更适合H.pylori生存的局部微环境，导致从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处，胃体萎缩为主的低胃酸或无胃酸型胃炎发生胃癌的危险性显著升高。Hp感染的蒙古沙鼠模型研究显示，PPI可增加胃癌发生率[18]。李春启等[19]应用小剂量致癌剂甲基硝基亚硝基胍（MNNG）和雷尼替丁成功制作Wistar大鼠胃黏膜肠上皮化生模型，并对肠上皮化生过程动态观察，发现随着药物处理时间延长，化生腺体由腺颈部延伸至上下腺体直至全层，并分析肠化原因可能是在低胃酸的状态下，MNNG持续刺激诱发胃腺颈部干细胞分化为肠上皮细胞。

本研究结果显示，在实验起始期，试验组、对照组幽门螺杆菌感染率无明显差异，且发病率与全国流行病学调查结果成人Hp感染率40%~60%接近[5]。经根除Hp治疗后，Hp感染率下降。试验组、对照组不同时期感染率均无明显差异。

本研究结果提示，试验组随服用PPI时间延长，肠上皮化生率及萎缩率较对照组增加，但差异无统计学意义。考虑使用质子泵抑制剂导致患者胃酸分泌下降，诱发胃腺颈部干细胞分化为肠上皮细胞。对照组24个月后有1例萎缩性胃炎，患者3次Hp感染均阳性，根治失败，考虑慢性Hp感染导致萎缩性胃炎。

本研究初步提示长期服用PPI使肠上皮化生及萎缩性胃炎发生率增加，但与对照组比较差异无统计学意义，仍建议长期服用PPI患者定期完善胃镜检查并取活检避免胃癌发生。目前电子染色+放大内镜可提高萎缩性胃炎及肠上皮化生取材及诊断精确度，有条件的单位可使用该技术随访[20]。鉴于合并幽门螺杆菌可增加胃腺体萎缩及肠化风险，对于长期服用PPI患者建议根除幽门螺杆菌并定期复查。

[1] Correa P. A human model of gastric carcinogenesis[J]. Cancer Res，1988，48（13）：3554-3560.

[2] Correa P， Piazuelo K T， Wilson M B. Pathology of gastric intestinal metaplasia： clinical implications[J]. Am J Gastroenterol，2010，105（3）：493-498.

[3]卢克盛.质子泵抑制剂门诊处方调查[J].中国药业，2004，13（4）：63-64.

[4]徐芳琴，张莜芳，冯娟，等.质子泵抑制剂应用分析[J].中国医院用药评价与分析，2009，9（7）：490-492.

[5]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组，刘文忠，谢勇，等.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志，2012，51（10）：618-625.

[6]中华医学会消化病学分会，房静远，刘文忠，等.中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）[J].中华消化杂志，2013，33（1）：5-16.

[7] Bhatt D L， Cryer B L， Contant C F， et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease[J]. N Engl J Med，2010，363（20）：1909-1917.

[8]马进才.中国医学创新目次急性冠脉综合征双重抗血小板联用质子泵抑制剂150例临床观察[J].中国医学创新，2013，10（14）：32-33.

[9] Yang Y X， Lewis J D， Epstein S， et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture[J]. JAMA，2006，296（24）：2947-2953.

[10] Sarzynski E， Puttarajappa C， Xie Y， et al. Association between proton pump inhibitor use and anemia： a retrospective cohort study[J].Dig Dis Sci，2011，56（8）：2349-2353.

[11] Sailajah J， Ivo D， Adler D G， et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy： a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2012，107（7）：1001-1010.

[12] Herzig S J， Howell M D， Ngo L H， et al. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia[J].JAMA，2009，301（20）：2120-2128.

[13] Juurlink D N， Gomes T， Ko D T， et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J]. CMAJ，2009，180（7）：713-718.

[14] Yang Y X， Hennessy S， Propert K， et al. Chronic proton pumpinhibitor therapy and the risk of colorectal cancer[J].Gastroenterology，2007，133：748-754.

[15] Busuttil R A， Boussioutas A. Intestinal metaplasia： A premalignant lesion involved in gastric carcinogenesis[J]. J Gastroenterol Hepatol，2009，24（2）：193-201.

[16] Sung J J， Lin S R， Ching J Y， et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year cure of H. pylori infection： a prospective， randomized study[J]. Gastroenterology，2000，119（1）：7-14.

[17] Rokkas T， Pistiolas D， Sechopoulos P， et al. The long-term impact of Helicobacter Helicobacter pylori eradication on gastric histology：a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter，2007，12（Suppl 2）：32-38.

[18] Hagiwara T， Mukaisho K， Nakayama T， et al. Long-term proton pump inhibitor administration worsens atrophic corpus gastritis and promotes adenocarcinoma development in Mongolian gerbils infected with Helicobacter pylori[J].Gut，2011，60（5）：624-630.

[19]李春启，刘为纹，房殿春，等.实验性胃黏膜肠上皮化生组织发生的研究[J].肿瘤防治研究，1994，21（3）：148-150.

[20]马桂凤，张国梁，华建平，等.内镜窄带成像（NBI）对癌前病变肠上皮化生的诊断价值[J].现代肿瘤医学，2011，19（2）：305-307.