CsA治疗切脾治疗后复发难治性ITP临床分析

林海清 孙雄飞 吴 铭 张新友 姜 容

CsA治疗切脾治疗后复发难治性ITP临床分析

林海清 孙雄飞 吴 铭 张新友 姜 容

目的 评价环孢素A(CsA)治疗切脾后复发难治性特发性血小板减少性紫癜(RITP)的疗效。方法 对3例CsA治疗切脾术后复发难治性ITP患者的临床资料进行回顾性分析。结果 CsA治疗后, 3例切脾后复发难治性ITP患者血小板均恢复至正常水平, 且无明显副作用。结论 环孢素A可以作为脾切除后复发难治性ITP安全、有效的治疗手段之一。

环孢素A；复发难治性特发性血小板减少性紫癜；脾切除后

复发难治性特发性血小板减少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, RITP) 是指一线激素或切脾治疗无效或需大剂量激素才能维持血小板处于相对安全水平的一类疾病, 约占ITP患者的11%～35%［1］, 其临床表现为皮肤黏膜广泛出血, 严重者可内脏出血而危及生命, 目前脾切除后RITP尚无有效治疗手段, 本科采用环孢素A治疗脾切除后RITP患者3例, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年1月～2014年7月确诊脾切除后复发难治性ITP病例3例。3例患者使用CsA之前均规范应用泼尼松治疗1～3年, 初始均能获得完全缓解, 但最终复发并行脾切除术, 术后均约6～12个月复发。RITP诊断按照张之南等［2］提出的RITP诊断标准执行。

1.2 CsA给药方法 从3 mg/(kg·d)开始口服CsA胶囊(新山地明), 同时口服泼尼松1 mg/(kg·d), 2周后检测CsA全血浓度(单克隆抗体法), 并在以后每2周重复检测并增减CsA剂量, 将CsA全血浓度达到300～600 ng/ml时的CsA口服剂量作为维持剂量持续服用。当血小板计数＞100×109/L持续达20～30 d时逐渐减量泼尼松直至完全停用, 而CsA则长期应用。

1.3 临床过程

1.3.1 病例1, 女性, 41岁诊断ITP, 予以泼尼松1 mg/(kg·d)治疗有效, 血小板恢复正常, 1年后减停, 停药半年复发, 再予以泼尼松1 mg/(kg·d)治疗6周无效, 行脾切除术, 术后血小板恢复正常, 但术后6个月复发, 血小板降至2×109/L, 骨髓检查：骨髓增生活跃, 巨核细胞数增多, 伴成熟障碍。予每月用环磷酰胺2.5 g/m2(体表面积)共4个疗程获得完全缓解, 但术后14个月再次复发, 血小板降至8×109/L, 进而予以CsA+泼尼松1 mg/(kg·d)治疗。使用CsA治疗第25天血小板计数＞100×109/L, 泼尼松逐渐减停, 使用CsA前3年维持剂量为1.5～2.0 mg/(kg·d), 此时CsA全血浓度为75～150 ng/ml, 使用4年后出现高血压［95～100/150～160 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)］, 但可以用转化酶抑制剂控制。使用第5、6年的维持量为1.15 mg/(kg·d), 但无法停止用药, 曾2次停用CsA 30～40 d时血小板计数下降至60×109/L, 恢复使用CsA 3 mg/(kg·d)后3 d即可使血小板计数＞100×109/L。

1.3.2 病例2, 女性, 34岁诊断ITP, 予以泼尼松治疗有效,血小板恢复正常, 规范治疗半年后减停, 停药9个月复发,再予以泼尼松治疗有效, 规范治疗1年后减停, 停药10个月再次复发, 予以泼尼松治疗无效, 行脾切除术, 术后血小板恢复正常, 但术后8个月复发, 血小板降至13×109/L, 骨髓检查：骨髓增生活跃, 巨核细胞血小板形成不良。分别应用大剂量地塞米松(40 mg/d×4 d)和环磷酰胺2.5 g/m2治疗无效, 进入CsA+泼尼松治疗。使用CsA治疗第28天血小板计数＞100×109/L, 泼尼松逐渐减停, 使用CsA前2年维持剂量为1.8～2.5 mg/(kg·d), 此时CsA全血浓度为75～150 ng/ml, 使用第3、4年的维持量为0.7 mg/(kg·d), 但无法停止用药, 曾停药14 d后出现血小板下降(300×109/L下降至100×109/L), 但恢复应用3 mg/(kg·d)后4 d即可使血小板计数＞100×109/L。

1.3.3 病例3, 男性, 33岁诊断ITP, 予以泼尼松治疗有效,血小板恢复正常, 规范治疗9个月后减停, 停药16个月复发,再予以泼尼松治疗有效, 但减量过程需泼尼松30 mg/d才能维持血小板＞30×109/L。行脾切除术, 术后血小板恢复正常,但术后11个月复发, 血小板降至5×109/L, 骨髓检查：骨髓增生活跃, 巨核细胞数增多, 伴成熟障碍, 血小板少见。采用大剂量地塞米松(40 mg/d×4 d)和长春新碱(2 mg q.w.×4周)治疗无效而进入CsA+泼尼松治疗, 使用CsA治疗第31天血小板计数＞100×109/L, 泼尼松逐渐减停, CsA维持剂量为1.6～2.2 mg/(kg·d), 此时CsA全血浓度为75～150 ng/ml, 目前持续维持用药2年, 尚未尝试停用。

2 结果

病例1、病例2、病例3应用CsA时间(到2014年7月止)分别为6年、4年、2年, 除病例1出现高血压外, 所有病例未出现其他严重并发症, 多毛症、牙龈肿胀、肝肾功能不全在当前的维持剂量均未出现。

3 讨论

ITP是血液系统常见出血性疾病, 以骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短等为特征, 主要表现为皮肤黏膜及内脏的广泛出血, 约占临床出血性疾病的30%, 成人发病率约为(5～10)/10万, 育龄期女性发病率明显高于男性, 60岁以上老年人是该病的高发群体, 目前研究表明ITP是一个多因素参与的病理过程, 可能与多种因素诱发的机体细胞免疫和体液免疫紊乱有关［3］, 该病具有治疗后容易复发的特点, 严重危害患者的身心健康。截至目前治疗上以糖皮质激素为首选, 但长期缓解率仅约20%, 复发后一般选择切脾治疗, 但切脾后部分患者会再次复发, 切脾后RITP治疗是临床医师非常棘手的问题, 近年来对此类RITP治疗方法研究较多, 目前尚无理想的治疗方法。目前临床常采用长春新碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺以及联合化疗等治疗手段, 但效果均欠佳。近年来有研究应用利妥昔单抗治疗难治性ITP取得了令人满意的疗效, 但其远期疗效仍待进一步研究, 且治疗费用昂贵, 也限制了其在国内特别基层医院的应用推广［4］。

CsA是一种新型免疫抑制剂, 能选择性地抑制辅助性(Th)及细胞毒T细胞(Tc)活性；另外还可在mRNA水平抑制活化的T细胞合成和释放细胞因子；CsA可明显抑制活化T淋巴细胞的合成过程和释放大量白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-3(IL-3)、白细胞介素-4(IL-4)及γ-干扰素(γ-IFN),进而发挥抑制Th细胞生理学功能的药理作用, T淋巴细胞辅助功能发生缺失可使得B淋巴细胞抗体的合成和分泌受到显著抑制, 血小板破坏程度明显缓解, 故CsA可间接性抑制难治性ITP患者的体液免疫反应［5］, 最终达到升高血小板水平、改善患者疾病症状的治疗目的。目前CsA已经成为治疗难治性ITP的一种手段, 总有效率约40%～55%［6］。因此, 作者应用CsA治疗3例脾切除后RITP, 经回顾性分析后发现所有病例均获完全缓解, 血小板计数＞100×109/L, 除病例1出现高血压且已用降血压药控制外, 所有病例均未出现其他严重并发症。本文的临床结果表明环孢素A治疗切脾后RITP是安全有效的, 与既往文献报道一致［7］。 但本院研究病例数有限,仍需进一步观察。

综上所述, 作者认为环孢素A治疗切脾后RITP效果较显著, 目前是一种有效、安全可行的治疗方法, 值得进一步深入研究及推广应用。但长期应用CsA的其他危险(肿瘤发生、严重感染、慢性淋巴增殖性疾病、肾纤维化等)尚有待继续观察和评估［8］。

［1］ 沈悌.血液病学分册.北京: 科学技术文献出版社, 2006:78-79.

［2］ 张之南, 郝玉书, 赵永强, 等.血液病学.北京: 人民卫生出版社, 2011:1275.

［3］ 陈灏珠.实用内科学.北京: 人民卫生出版社, 2006:2437-2439.

［4］ Cooper N, Stasi R, Cunningham S, et al.The efecacy and safety of B-cell depletlon with antibody in audlts with chronic immune thrombocytopenia purpuar.British Jour of Haemtology, 2004, 125(5): 232-239.

［5］ 张桂香, 张登晓, 张静.环孢素A治疗难治性特发性血小板减少性紫癜20例.实用心脑肺血管病杂志, 2011, 19(3):438-439.

［6］ 刘现民.环孢素A治疗难治性特发性血小板减少性紫癜疗效分析.临床合理用药杂志, 2011, 4(18):76-77.

［7］ 刘传才.环孢素联合达那唑治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的疗效观察.临床和实验医学杂志, 2014, 13(9):724-725.

［8］ 卢莉敏, 林俊荣.环孢素A治疗难治性特发性血小板减少性紫癜的临床分析.泰山医学院学报, 2013, 34(4):281-283.

Clinical analysis of CsA in the treatment of relapsed refractory ITP after splenectomy

LIN Hai-qing, SUN Xiong-fei, WU Ming, et al.Department of Hematology, Shenzhen City People’s Hospital, Shenzhen 518000, China

Objective To evaluate curative effect of cyclosporin A (CsA) in the treatment of relapsed refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (RITP) after splenectomy.Methods A retrospective analysis was made on the clinical data of 3 patients with relapsed refractory ITP after splenectomy treated by CsA.Results After CsA treatment, all the 3 cases with relapsed refractory ITP after splenectomy had recovered blood platelet as normal level, without obvious adverse reactions.Conclusion Cyclosporin A can be applied as one of the safe and effective Methods in treating relapsed refractory ITP after splenectomy.

Cyclosporin A; Relapsed refractory idiopathic thrombocytopenic purpura; After splenectomy

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.16.016

2015-02-10］

518000 深圳市人民医院血液科