复方丹参方及其部分单体成分抗动脉硬化的研究进展*

赵恒懿 齐冬梅 李运伦

复方丹参方由丹参、三七和冰片组成，具有活血化瘀、通脉止痛的作用，丹参为君，三七为臣，冰片为佐使药。临床广泛应用于治疗冠心病、心绞痛等。经现代各研究发现，该方及其部分单体成分均具有不同程度的防治动脉粥样硬化作用。现就该方与其单体成分—丹参酮ⅡA、丹酚酸B、原儿茶醛、丹参素、三七总皂甙、三七皂甙R1、人参皂甙Rg1等组分抗动脉硬化作用的研究进展作一综述。

1 复方丹参方

高血脂症是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，而具有调节血脂的药物能有效地减缓AS的发生和发展。复方丹参滴丸具有明显的降血脂和改善血液流变的作用[1]，能显著降低颈动脉内膜厚度、颈动脉内中膜的厚度及其比率[2]。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始动因素，而改善血管内皮功能是抗动脉粥样硬化的重要步骤。复方丹参滴丸可保护血管内皮功能[3]，能够升高冠心病患者血浆NO、降低血浆ET-1[4]。

有关其作用机制的研究发现，冠心病者可溶性细胞间黏附分子-I（slCAM-I）浓度显著提高，提示slCAM-I与AS密切相关[5]，单核细胞与内皮细胞的黏附在AS的形成过程中起重要作用。复方丹参滴丸可以抑制黏附因子的表达，从而抑制动脉粥样硬化炎症反应，延缓动脉粥样硬化进展[6]；血管平滑肌细胞增殖可以产生过量的细胞外基质，从而导致纤维组织增生，最终形成斑块或血栓是动脉粥样硬化的病理学机制，而血管平滑肌细胞是动脉粥样硬化斑块中的最主要的细胞成分。其有效成分中的丹参素和丹参酮是良好的自由基清除剂，其中丹参素清除O2的能力远远超过超氧化物歧化酶，丹参素还可防止LDL的氧化[7]，亦可通过抑制基质金属蛋白酶-9的分泌和升高周期素依赖激酶抑制因子的水平进而抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移[8]。

2 复方丹参方单体成分

丹参又名赤参、紫丹参、红根等。为双子叶植物唇形科，干燥根及根茎。味苦，微温。入心、肝经。功效：活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。《本经》曰：“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚；破症除瘕，止烦满，益气。”其主要有效单体成分有：丹参酮ⅡA、丹酚酸B、丹参素等。三七又名田七，为伞形目五加科植物。味甘，微苦，性温。归肝、胃、心、肺、大肠经。以其根部作为药用部分，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。《本草纲目》云：“三七止血，散血，定痛。”其主要有效单体成分有：三七总皂苷、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1等。冰片，又名龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、老梅片、梅片。本品为从龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是近乎纯粹的右旋龙脑。味辛，性苦、凉，入心、肺、脾经。通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病。《本草纲目》记载冰片具有“通诸窍”、“散郁火”、“芬香走窜，引药上行”之功效。

2.1 丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA（TanshinoneⅡA）是丹参中活性较强的成分，可直接保护内皮细胞，增加内皮祖细胞的数量并改善其功能，从而具有促进内皮修复和冠脉侧支循环的形成[9]。关于其作用机制的研究发现，丹参酮ⅡA能下调培养内皮细胞黏附分子VCAM-1和细胞间黏附分子ICAM-1表达[10]，阻滞血管平滑肌细胞VSMC通过细胞周期的限制点，使其停滞于G0/G1期，诱导细胞凋亡以及影响细胞骨架微丝结构等[11]，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。另高剂量丹参酮ⅡA能够显著抑制细胞上清液中淋巴细胞刺激因子IL-1β的表达[12]，亦可干预脂多糖激活炎症信号通道中相关环节，抑制蛋白IκB与核转录因子NF-κB靶分子的高效表达[13]，从而通过抑制AS时炎症介质的表达达到防治AS的目的。

2.2 丹参素 丹参素（Salvianic acid）是丹参的重要有效组分，不但能增加内皮祖细胞（EPC）的数量，改善EPC的增殖、迁移、粘附能力，从而促进内皮修复及血管新生[14]，而且可通过抑制血管平滑肌受损后血小板源性生长因子-BB mRNA表达，拮抗血管平滑肌细胞增殖，促进凋亡血管平滑肌细胞的进一步凋亡[15]，从而抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。

2.3 丹酚酸B 丹酚酸B（Salvianolic acid B）又称丹参酸B、丹参酚酸B、丹酚酸乙，是由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸缩合形成的，是目前研究较多的丹酚酸之一。丹酚酸B具有较高的清除自由基活性，可提高血清超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛的含量，而丙二醛是氧自由基攻击不饱和脂肪酸产生的脂质过氧化物之一[16]，并其能减轻肿瘤坏死因子TNF-α对心肌细胞的损伤，提高细胞活力，显著降低乳酸脱氢酶（LDH）的释放[17]，从而减轻脂质过氧化物引起的心肌细胞损伤。

2.4 三七总皂苷（Total Panax Notoginseng Saponins，TPNS） 三七的水溶性成分有三七皂苷A、三七皂苷B、多糖、氨基酸、蛋白质、寡肽和无机物等，其中三七总皂苷的研究较多。三七总皂苷可抑制血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶MMPs的表达，保护纤维帽，防止斑块破裂，促进斑块的稳定[18]。亦可降低高黏血症患者P选择素的表达，而P选择素（P-selectin，PS）是AS发生中的单核细胞黏附与迁移的必须条件，提示三七总苷具有显著降低血小板表面活性、抑制血小板-白细胞的黏附和聚集、抗血栓形成等作用[19]。

2.5 人参皂苷Rg1、三七皂苷R1 关于人参皂苷Rg1的研究表明人参皂苷Rg1能抑制氧化修饰低密度脂蛋白ox-LDL诱导的血管内皮细胞凋亡[20]，而ox-LDL具有高度细胞毒性，损伤内皮细胞EC，使EC生成一氧化氮合成酶NOS减少，分泌一氧化氮量绝对减少，导致血管收缩。三七皂苷R1为三七中有效成分，能显著改善微循环并适度延长凝血时间[21]；可通过恢复t—PA/PAI、NO/ET的比例和平衡来拮抗血小板的黏附、聚集和血栓形成，保护动脉壁[22]。

3 复方丹参方中各药配伍的现代研究

研究表明，丹参与三七以一定的比例配伍并且采用合煎的方法能够增加丹参成分的溶出率[23]。使药冰片可提高君药丹参中丹参素的生物利用度，减慢代谢，促进血脑屏障对丹参素的通透性[24]。冰片亦可促进三七皂苷R1的吸收，延长其消除，提高其生物利用度，且可有效地减小三七皂苷R1所引起的毒副作用[25]，由此看来中医药中讲究的配伍规律是有其内在的科学道理的，复方丹参方中丹参与三七的作用并不是各味单方的简单加和，各组分之间相互作用可能产生新物质或增强某些组分的溶出，从而增加药物的疗效，亦可能抑制某些有害成分的溶出而减小药物的毒性和副作用[26]。

综上所述，复方丹参方及其部分单体成分治疗动脉硬化的的作用机制，多与抑制动脉硬化炎症反应、抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移、降低血小板表面活性、抑制血小板-白细胞的黏附和聚集等有关，且不同药物组分之间的配伍可达到增效减毒的效果，具体说来，丹参酮ⅡA、丹酚酸B等丹参成分，作用主要是保护内皮细胞，抑制平滑肌细胞增殖与迁移等，主要是对血管本身起作用；三七皂苷类成分（三七总皂苷、人参皂苷Rgl等）作用是抗血小板聚集、减轻代谢产物对细胞内皮的损害等，主要是对血管外的因素起作用，而冰片可增加上述物质的溶出，做到增效减毒。故纵观全方，丹参活血定痛，三七补益气血，冰片引经报使，有标有本，组方严谨精当，实为标本同治之典范。

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