尼古丁诱发动脉粥样硬化研究进展

陈盼盼 秦玮,2 张勇,2.哈尔滨医科大学药学：，黑龙江哈尔滨5008；2.黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨5008

尼古丁诱发动脉粥样硬化研究进展

陈盼盼1秦玮1,2张勇1,2
1.哈尔滨医科大学药学：，黑龙江哈尔滨150081；2.黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨150081

吸烟是动脉粥样硬化的显著危险因素。尼古丁作为烟草中的主要有害物质，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用。其影响主要包括以下四个方面：诱导血管内皮细胞功能障碍，内皮细胞黏附分子表达异常,血管张力发生变化；促进血管平滑肌细胞增殖与迁移，细胞外基质合成增多，动脉斑块增大；诱发细胞氧化应激，增加血液中过氧化物的产生，促进泡沫细胞的生成；激活炎症细胞及免疫细胞，释放炎症因子，促进脂质斑块破裂。吸烟导致动脉粥样硬化的具体作用机制已成为当今的研究热点，本文将结合动脉粥样硬化发生的病理生理过程，深入到细胞分子水平，对尼古丁促进动脉粥样硬化的研究进展做一综述。

尼古丁；动脉粥样硬化；内皮损伤；血管平滑肌；氧化应激；炎症因子

心血管系统疾病已成为当今严重威胁人类健康的重要疾病，动脉粥样硬化是心血管系统最常见的疾病之一，发病率在我国呈逐年上升趋势。其病理变化是动脉管壁增厚变硬、失去弹性，管腔缩小，动脉内膜上积聚的脂质外观呈黄色粥样，主要累及大中型动脉［1］，但发病原因尚不明确。目前已知的致病机制包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说以及内皮损伤反应学说，但任何一种学说都未能全面地解释动脉粥样硬化的致病机制。

吸烟、大量饮酒、体力运动减少、肥胖、遗传因素等都是动脉粥样硬化的可能危险因素。随着研究的深入，人们发现烟草中的主要成分尼古丁能够显著诱发动脉粥样硬化［2］。尼古丁又称烟碱，由哟啶和哟咯烷构成，具有极大的毒性，它通过损伤血管内皮细胞，影响血管平滑肌细胞的增殖与迁移，激发氧化应激，诱发炎症因子的异常表达等，参与到动脉粥样硬化早期的内皮损害到最终斑块形成的整个发展变化过程中。本文将综合动脉粥样硬化致病机制的几种学说，结合其病理生理改变，深入到细胞分子水平，将尼古丁诱发动脉粥样硬化的深入机制做一综述，旨在预防和控制动脉粥样硬化以及其相关的心血管疾病的发生与发展。

1 尼古丁导致血管内皮细胞功能障碍

血管内皮细胞位于血管内壁，不仅起到屏障作用，还参与到凝血-抗凝血，纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩-舒张等多种过程当中［3］。内皮细胞功能障碍被认为是动脉粥样硬化发生的始动因素，尼古丁能够导致血管内皮细胞张力调节障碍、黏附分子表达异常，影响凝血、纤溶以及血小板的聚集功能，在动脉粥样硬化的早期病变中起着重要作用。

1.1 尼古丁导致血管张力调节障碍

内皮细胞通过合成和分泌内皮源性血管舒张因子——一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）和血管收缩因子——内皮素（ET）等调节血管的张弛度。早期研究证明，连续7 d向大鼠以1μL/h的速度持续皮下输注0.54 g/mL的尼古丁后，其动脉环产生的PGI2显著低于对照组［4］，PGI2减少能够引起血管张力调节障碍，使血管收缩，管壁变厚、管腔狭窄而增加动脉僵硬度，继而结缔组织发生坏死导致动脉硬化［5］。PGI2与血栓素之间的平衡关系是当前研究动脉粥样硬化机制及其防治策略的热点。尼古丁降低了PGI2抑制血小板聚集的能力，导致血小板聚集活化，同时，使合成的血栓素（TXA2）增加，更促进了血小板的聚集，导致血黏度升高［6］。近年来研究发现，在心肌缺血细胞中，尼古丁也能够影响TXA2/PGI2的平衡，使TXA2/PGI2的比例升高［7］，两者之间的分泌平衡被打破后，进而导致血管紧张度失调、血小板聚集、炎症因子释放等一系列病理生理变化。

同PGI2一样，NO也是反映内皮细胞功能的重要指标，是内皮细胞自我抗损伤的内源性保护因子，对血管张力的调节起着重要作用。研究发现，尼古丁能够减少NO的产生并且降低其生物利用度，造成内皮功能障碍。尼古丁能够使血清NO含量及一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）活性明显下降，使肠系膜动脉环血管舒张率明显降低。同时，氧自由基的产生可以抑制内皮细胞中内皮型-氧化氮合酶（eNOS）的活性，从而抑制NO生成，促进ET的合成和释放［8］。进一步研究发现，尼古丁可通过激活α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR），调节二甲基氨基水解酶（DDAH）/非对称甲基精氨酸（ADMA）/ NOS通路，减少NO的生成，从而引起血管收缩［9］。在这个过程中，尼古丁大大下调DDAH的含量以及活性，使内源性NOS的竞争性抑制剂——非对称甲基精氨酸ADMA的积累异常，从而抑制NOS，减少NO的生成。

近年来，针对尼古丁导致血管张力调节障碍相关机制设计的药物为预防和治疗动脉粥样硬化提供了可能，如苏伐他汀以及鱼肝油能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）-eNOS-NO信号途径减轻尼古丁造成的内皮功能损伤［10-11］。

1.2 尼古丁引起内皮黏附分子表达异常

正常状态下的内皮细胞不表达黏附分子，但部分细胞因子或外界刺激使得内皮细胞活化后，内皮细胞可表达细胞间黏附分子（ICAM-1）、血管细胞黏附分子（VCAM-1）以及选择素等，介导单核细胞和淋巴细胞等的黏附。尼古丁通过第二信使途径包括蛋白激酶C（PKC）和p38 MAPK介导的核转录因子子-κB（NF-κB）和转录因子活化蛋白-1（AP-1）的激活，使内皮细胞表面的ICAM-1和VCAM-1的表达增强［12］，还可通过α7-nAChR/β-Arr1/Src/Raf-1-Rb/E2F1依赖的方式诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中E选择素的表达［13］，这些黏附分子的异常表达导致血管内皮表面黏附性增高，促使循环中的单核细胞黏附于内皮细胞表面并穿越血管内皮到达动脉内膜下，转化为巨噬细胞，进而吞噬大量脂质形成泡沫细胞。

此外，尼古丁还能够影响内皮细胞的纤溶平衡，导致血栓等其他心血管类疾病，加重动脉粥样硬化的发展。体外研究发现，尼古丁可上调血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表达，从而抑制内皮细胞的纤维溶解活性［14］。PKC抑制剂STS和ERK抑制剂PD98059均能抑制这些变化，表明PKC-ERKl/2信号通路在尼古丁介导的血管内皮细胞PAI-1的表达中发挥部分作用。尼古丁还能通过刺激内皮细胞产生白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子，直接损伤血管壁，激活凝血系统，使外源性凝血连锁反应途径中的启动因子——组织因子表达上调，促进凝血，这些炎症因子又可激活MAPK通路，MAPK通路作为PKC下游的信号通路，能引起PAI-1的变化［15］，也能影响纤溶平衡。

2 尼古丁影响血管平滑肌细胞的迁移与增殖

血管平滑肌细胞（VSMC）是一种多潜能的细胞，是动脉粥样硬化中极为重要的组成成分，存在收缩型和合成型两种类型。前者能对化学物质和机械刺激起收缩反应，后者主要参与分泌细胞基质和合成血管活性物质。动脉粥样硬化过程中，VSMC由收缩型变为合成型，向内膜迁移并增殖，并合成较多的细胞外基质，最终会导致内膜增厚，脂质沉积［16］。

研究证明，尼古丁能够促进体外大鼠动脉VSMC有丝分裂以及引起VSMC的表型变化,把他们从收缩表型转变为合成表型，从而进行增殖和合成细胞外基质等的一系列活动［17-18］。近年来随着研究的深入，Wang等［19］发现尼古丁能够导致平滑肌细胞中IKK及IKB的磷酸化，促进NF-κB向核内的转位，使4种平滑肌细胞的骨架蛋白：β-肌动蛋白、γ-肌动蛋白、原肌动蛋白-4和F-肌动蛋白帽蛋白的表达增加，这些骨架蛋白表达的增加是血管VSMC细胞异常增殖的直接原因。此外，用α7受体阻断剂或NF-κB抑制剂可以阻断尼古丁的以上作用，也证明了这种分子机制由血管平滑肌上的α7-nAChR介导。

尼古丁同样可作用于ERK信号通路，它能够直接作用于VSMC上的nAChR，激活细胞外调节蛋白激酶1和2（ERK1/2），上调动脉粥样硬化的转录因子——早期生长反应基因1（Egr-1）的表达。Egr-1在尼古丁将细胞外信号转换为增生性反应中起着重要作用，它控制着VSMC中促有丝分裂的细胞因子,如血小板源生长因子（PDGF-BB）的产生［20］。此外，尼古丁还能通过EGFR-ERK介导的途径引起血管内皮生长因子（VEGF）的释放，进而诱导大鼠血管平滑肌细胞迁移与增殖［21］。叶丽虹等［22］则证明了d-尼古丁促进血管平滑肌细胞迁移与α7-nAChR以及肌球蛋白轻链激酶（MLCK）有关。除了作用于烟碱型胆碱受体，近年来研究也发现了外源性尼古丁能增加M型胆碱受体配体门控通道对阳离子的渗透率。在ApoE缺失的动脉粥样硬化小鼠模型中转化因子-β（TGF-β）介导的M型受体可能直接调节血管平滑肌细胞增殖和迁移［2］。

尼古丁诱导血管平滑肌细胞发生增殖后，血管平滑肌细胞合成的胶原、纤维粘连蛋白等细胞外基质（ECM）增多，从而吸引较多的炎症细胞向损伤部位集中，加速动脉粥样硬化斑块纤维帽的形成［23］。一定剂量的尼古丁能够明显促进大鼠血管平滑肌细胞合成Ⅰ型胶原和纤维粘连蛋白等细胞外基质，过度增多的细胞外基质可能通过与高表达的膜受体整合素互相识别、结合，从而启动血管平滑肌细胞内p38蛋白激酶的活化，引起更多的细胞外基质的合成和分泌，进一步加速动脉粥样硬化斑块的形成。

3 尼古丁诱发氧化应激与泡沫细胞的形成

活性氧（ROS）的产生，即氧化应激,存在于动脉粥样硬化从脂纹病变到斑块破裂的整个发展过程中，参与并介导了血管内皮细胞、平滑肌细胞及单核-巨噬细胞的功能改变及损伤［24］。研究证明了产前尼古丁暴露小鼠通过上调AngⅡ/AT1R介导的Nox2信号途径增加血管过氧化物［25］的产生，使内皮NO的生成以及生物利用度降低，增强血管收缩，引发血管功能障碍，氧化应激加剧直接导致了尼古丁诱导的成年子女的胎儿编程性血管性高血压反应。Jain等［26］发现尼古丁增加了血液中ROS的产生且呈剂量依赖性，与成年小鼠相比，年轻小鼠与老年小鼠对于尼古丁诱发的氧化应激具有更高的敏感性，提示吸烟人群患动脉粥样硬化可能存在年龄差异，研究同时还证实了尼古丁能够增加脂质过氧化水平。

动脉粥样硬化最终表现为脂质和坏死组织的聚集。大量流行病学资料显示，动脉粥样硬化的严重程度随血浆胆固醇水平的升高呈线性加重，其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）是形成动脉粥样硬化的显著危险因素［27］。上文已经提到，尼古丁可造成内皮细胞形态结构受损和功能改变，导致血管屏障功能的损害，使血液中的脂质和单核细胞等更易沉积在内皮下间隙［3］，同时，尼古丁介导的氧化应激能够促进LDLC氧化，形成oxLDL，oxLDL激活吞噬细胞、VSMC表面的CD36、清道夫受体-A（SRA）等清道夫受体，使得这此细胞对oxLDL大量摄取，转变为泡沫细胞，促进脂质斑块的形成［28］。研究已经证明，尼古丁通过nAchR介导的机制选择性地增加人类THP1巨噬细胞和PBMCs中CD36的表达，促进巨噬细胞摄取oxLDL，导致巨噬细胞激活和泡沫细胞的形成。同时，这些影响又能够被CD36 siRNA消除［29］。在THP1巨噬细胞中，当有oxLDL存在时，尼古丁通过nAchR-CD36依赖的机制显著提高oxLDL诱导TNF-α、MCP1、IL-6、和CXCL9M1等炎症因子的表达［30］。此外，尼古丁还通过抑制LxR信号途径，使巨噬细胞的胆固醇外流减少，同时促进炎症因子的表达，促进泡沫细胞的形成［31］。

4 尼古丁引发免疫-炎症反应

动脉粥样硬化是一种免疫相关的大中动脉的慢性炎症性疾病，在其发生发展的过程中，多种炎症机制与免疫机制参与其中，其中，巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞以及众多炎症因子在其中发挥了重要的作用。

巨噬细胞作为一种固有免疫细胞和炎症细胞，几乎参与到动脉粥样硬化的整个发展过程。除了能够吞噬oxLDL形成泡沫细胞［28］，巨噬细胞还能够不断产生炎性细胞因子、氧自由基、蛋白酶、补体成分等介导管壁内炎性反应，同时作为抗原提呈细胞参与先天性及适应性免疫反应［32］。在研究尼古丁致动脉粥样硬化作用的实验中，学者发现动脉粥样病变处，尼古丁活化单核-巨噬细胞等的抗原提呈细胞，活化ERKl/2、p38MAPK和Akt等细胞激酶，导致这些抗原提呈细胞启动先天性或获得性免疫功能，同时分泌大量的炎症因子，参与免疫和炎性反应，推动动脉粥样硬化的进展［33］。此外，尼古丁以及其稳定代谢物可替宁，能够增加巨噬细胞中成纤维细胞生长因子（bFGF）的产生以及上调基质金属蛋白酶的表达,如胶原酶-1（collagenase-1），基质分解素-1（stromelysin-1）和白明胶酶等［34］，这些基质金属蛋白酶参与了动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，还能够溶解纤维帽导致动脉粥样硬化斑块破裂。

同巨噬细胞一样，树突状细胞（DC）也能够介导免疫反应，是目前发现的体内功能最强大的专职抗原呈递细胞，逐渐成为近年来的研究热点。它能有效地向T淋巴细胞呈递抗原，激活T淋巴细胞，诱发初始免疫应答，是联系固有性免疫和适应性免疫的桥梁［35］。目前的研究表明，尼古丁能提高适应性免疫，影响nAChR介导的DC和单核-巨噬细胞的正常生理活动。尼古丁激活这些抗原递呈细胞,增加T细胞的增殖和细胞因子的分泌,诱导表面分子的表达，参与炎性反应，最终导致动脉粥样硬化斑块的增长和不稳定［36］。研究也证明，尼古丁能够改变DC免疫原性，是由PPARγ的上调介导的效果［37］。此外，在成熟的树突状细胞中，尼古丁也可以增强前列腺素E2（PGE2）和细胞内的环加氧酶-2（COX-2）的表达，COX-2通路的过度活化，导致PGE2的分泌增多，从而激发一系列免疫-炎性反应，尼古丁也可作用于上皮细胞，参与新的肿瘤与新发癌症的形成［38］。

炎症作为动脉粥样硬化的病理生理基础已得到广泛认可，炎症因子在动脉粥样硬化的发展进程中起到了关键性的作用。在众多的炎症因子中，C反应蛋白（CRP）是急性炎性反应的敏感性标志，也是近年来的研究热点。它能够刺激平滑肌细胞的增殖和迁移，促进单核细胞的聚集和补体系统的激活，介导巨噬细胞摄取低密度脂蛋白，促进泡沫细胞的生成，还能够提高IL-8的表达以及减少内皮NOS的表达，血管壁局部的C反应蛋白能够直接作用于动脉粥样硬化的炎症反应以及多种心脑血管疾病的并发症。通过研究U937巨噬细胞中，尼古丁对CRP的产生以及相关信号通路的影响，发现尼古丁能显著增加CRP的表达，而烟碱型乙酰胆碱受体阻滞剂乙酰胆六甲铵、MEK1/2抑制剂PD98059、p38MAPK抑制剂SB203580和NF-κB抑制剂PDTC几乎能够完全抑制尼古丁诱导的CRP高表达，并且六甲铵、PD98059和SB203580显著抑制ERK1/2和p38 MAPK磷酸化，均证明了在巨噬细胞内尼古丁通过nAChR-ERK1/2/MAPK-NF-κB信号通路来诱导CRP表达［39］。

尼古丁也能够诱发TNF-α的产生，TNF-α通过激活Raf-1/MEK/ERK信号途径并且促进Rb-Raf-1交互，诱导E2F1介导的增生性基因的转录，提高血管平滑肌的增殖与迁移以及引发一系列炎性反应［13］。它还能够抑制NOS的生成、诱导内皮细胞凋亡，刺激内皮细胞黏附分子的表达，同时还能刺激其它炎症因子的生成，发挥促炎作用，加速动脉粥样硬化的产生与发展。最新研究证明，在巨噬细胞和血管平滑肌细胞中，尼古丁诱导VCAM-1、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达，并呈现剂量依赖的方式。这些炎症因子通过不同的信号通路直接参与到动脉粥样硬化的发生发展过程中［40］。

5 小结

动脉粥样硬化的病理过程极为复杂，其发病机制尚不清楚，但吸烟已成为动脉粥样硬化的确切的显著危险因素。尼古丁作为烟草中的主要毒性成分，其诱发动脉粥样硬化的研究还在不断深入。需要指出的是，尼古丁作为烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂，还可能激活众多信号通路，且尼古丁引发的其他心血管疾病能够与动脉粥样硬化过程相互促进。总之，深入了解尼古丁导致动脉粥样硬化的分子机理，将对寻找恰当的药物靶点和更好的防治动脉粥样硬化发挥重要作用。

［1］Zhang Y，Qin W，Zhang L，et al.MicroRNA-26a prevents endothelial cell apoptosis by directly targeting TRPC6 in the setting of atherosclerosis［J］.Sci Rep，2015，5：9401.

［2］Lee J，Cooke JP.The role of nicotine in the pathogenesis of atherosclerosis［J］.Atherosclerosis，2011，215（2）：281-283.

［3］邱雅慧.血管内皮细胞的功能以及损伤修复与动脉粥样硬化［J］.中国组织工程研究与临床康复，2007，11（10）：1927-1929，1933.

［4］Bull HA，Pittilo RM，Blow DJ，et al.The effects of nicotine on PGI2 production by rat aortic endothelium［J］.Thromb Haemost，1985，54（2）：472-474.

［5］赵兴姚.长期吸烟对原发性高血压患者动脉僵硬度的影响［J］.宁夏医学杂志，2009，31（4）：319-320.

［6］Andrews JO，Heath J.Women and the global tobacco epidemic：nurses call to action［J］.Int Nurs Rev，2003，50（4）：215-228.

［7］Nemr R，Lasserre B，Chahine R.Effects of nicotine on throm-boxane/prostacyclin balance in myocardial ischemia［J］. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2003，68（3）：191-195.

［8］罗宏丽，肖顺林，叶云，等.卡托普利对尼古丁所致大鼠血管内皮功能损伤的保护作用［J］.中国药房，2008，19（25）：1948-1950.

［9］Jiang DJ，Jia SJ，Yan J，et al.Involvement of DDAH/ADMA/NOS pathway in nicotine-induced endothelial dysfunction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，349（2）：683-693.

［10］Kathuria S，Mahadevan N，Balakumar P.Possible involvement of PPARgamma-associated eNOS signaling activation in rosuvastatin-mediated prevention of nicotine-induced experimental vascular endothelial abnormalities［J］. Mol Cell Biochem，2013，374（1-2）：61-72.

［11］Taneja G，Mahadevan N，Balakumar P.Fish oil blunted nicotine-induced vascular endothelial abnormalities possibly via activation of PPARgamma-eNOS-NO signals［J］. Cardiovasc Toxicol，2013，13（2）：110-122.

［12］Ueno H，Pradhan S，Schlessel D，et al.Nicotine enhances human vascular endothelial cell expression of ICAM-1 and VCAM-1 via protein kinase C，p38 mitogen-activated protein kinase，NF-kappaB，and AP-1［J］.Cardiovasc Toxicol，2006，6（1）：39-50.

［13］Alamanda V，Singh S，Lawrence NJ，et al.Nicotine-mediated induction of E-selectin in aortic endothelial cells requires Src kinase and E2F1 transcriptional activity［J］. Biochem Biophys Res Commun，2012，418（1）：56-61.

［14］杜艳，胡晓芸，韩葆芬，等.蛋白激酶C-胞外信号调节激酶1/2信号通路在尼古丁诱导的血管内皮细胞表达纤维溶解酶原激活物抑制物-1中的作用［J］.中华结核和呼吸杂志，2011，34（6）：442-446.

［15］祖漱玉，李晓冬，王雯.TNF-α或mmLDL对人脐静脉细胞PAI-1的影响及机制［J］.中国医学科学：学报，2001，35（1）：39-42.

［16］Diehm C，Kareem S，Lawall H.Epidemiology of peripheral arterial disease［J］.Vasa，2004，33（4）：183-189.

［17］Thyberg J.Effects of nicotine on phenotypic modulation and initiation of DNA synthesis in cultured arterial smooth muscle cells［J］.Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol，1986，52（1）：25-32.

［18］Owens GK，Kumar MS，Wamhoff BR.Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease［J］.Physiol Rev，2004，84（3）：767-801.

［19］Wang Z，Wu W，Tang M，et al.NF-kappaB pathway mediates vascular smooth muscle response to nicotine［J］. Int J Biochem Cell Biol，2013，45（2）：375-383.

［20］Vazquez-Padron RI，Mateu D，Rodriguez-Menocal L，et al.Novel role of Egr-1 in nicotine-related neointimal formation［J］.Cardiovasc Res，2010，88（2）：296-303.

［21］Kanda Y，Watanabe Y.Nicotine-induced vascular endothelial growth factor release via the EGFR-ERK pathway in rat vascular smooth muscle cells［J］.Life Sci，2007，80（15）：1409-1414.

［22］叶丽虹，赵铁军，张晓东，等.d-尼古丁对血管平滑肌细胞迁移的影响［J］.细胞生物学杂志，2005，27（4）：459-463.

［23］曲明娟，苑刚，迟晓艳，等.p38促进尼古丁诱导的大鼠血管平滑肌细胞的细胞外基质表达［J］.解剖学报，2012，43（1）：42-46.

［24］Migdal C，Serres M.Reactive oxygen species and oxidative stress［J］.Med Sci（Paris），2011，27（4）：405-412.

［25］Xiao D，Huang X，Yang S，et al.Antenatal nicotine induces heightened oxidative stress and vascular dysfunction in rat offspring［J］.Br J Pharmacol，2011，164（5）：1400-1409.

［26］Jain A，Flora SJ.Dose related effects of nicotine on oxidative injury in young，adult and old rats［J］.J Environ Biol，2012，33（2）：233-238.

［27］万安霞，俞昌琪.内皮功能障碍与高脂血症［J］.贵阳中医学：学报，2008，30（5）：5-8.

［28］Miller YI，Choi SH，Fang L，et al.Lipoprotein modification and macrophage uptake：role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis［J］.Subcell Biochem，2010，51：229-251.

［29］Zhou MS，Chadipiralla K，Mendez AJ，et al.Nicotine potentiates proatherogenic effects of oxLDL by stimulating and upregulating macrophage CD36 signaling［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305（4）：H563-574.

［30］Mosser DM，Edwards JP.Exploring the full spectrum of macrophage activation［J］.Nat Rev Immunol，2008，8（12）：958-969.

［31］钱宗杰，曾秋棠，邱龄，等.尼古丁对巨噬细胞肝X受体α表达及胆固醇外流的影响［J］.中国药理学通报，2009，25（6）：813-816.

［32］Weber C，Zernecke A，Libby P.The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis：lessons from mouse models.Nat Rev Immunol［J］.2008，8（10）：802-815.

［33］Heeschen C，Jang JJ，Weis M，et al.Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis［J］.Nat Med，2001，7（7）：833-839.

［34］Carty CS，Soloway PD，Kayastha S，et al.Nicotine and cotinine stimulate secretion of basic fibroblast growth factor and affect expression of matrix metalloproteinases in cultured human smooth muscle cells［J］.J Vasc Surg，1996，24（6）：927-934.

［35］Subramanian M，Tabas I.Dendritic cells in atherosclerosis［J］.Semin Immunopathol，2014，36（1）：93-102.

［36］Li HZ，Lu YH，Huang GS，et al.TanshinoneⅡa inhibits dendritic cell-mediated adaptive immunity：Potential role in anti-atherosclerotic activity［J］.Chin J Integr Med，2014，20（10）：764-769.

［37］Yanagita M，Kobayashi R，Kojima Y，et al.Nicotine modulates theimmunologicalfunctionofdendritic cellsthrough peroxisome proliferator-activated receptor-gamma upregulation［J］.Cell Immunol，2012，274（1-2）：26-33.

［38］Zhou Y，Wang ZX，Tang MP，et al.Nicotine induces cyclooxygenase-2 and prostaglandin E（2）expression in human umbilicalveinendothelialcells［J］.IntImmunopharmacol，2010，10（4）：461-466.

［39］Mao J，Liu J，Pang X，et al.Nicotine induces the expression of C-reactive protein via MAPK-dependent signal pathway in U937 macrophages［J］.Mol Cells，2012，34（5）：457-461.

［40］Li ZZ，Guo ZZ，Zhang Z，et al.Nicotine-induced upregulation of VCAM-1，MMP-2，and MMP-9 through the alpha7-nAChR-JNK pathway in RAW264.7 and MOVAS cells［J］.Mol Cell Biochem，2015，399（1-2）：49-58.

Research progress on nicotine-induced atherosclerosis

CHEN Panpan1QIN Wei1,2ZHANG Yong1,2
1.School of Pharmacy,Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China;2.Bio-pharmaceutical Key Laboratory of Heilongjiang Province-Incubator of State Key LaboratoryHarbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China

Cigarette smoking has been identified as a significant risk factor for atherosclerosis.Nicotine,which is the main ingredient in tobacco,plays an important role in the development of atherosclerosis.The impacts of nicotine mainly consist of the following four aspects:inducing endothelial cell dysfunction and the abnormal expression of endothelial adhesion molecules which change vascular tone;promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells and the extracellular matrix production which increase the atherosclerotic plaque;causing oxidative stress and blood superoxide production that promote the foam cells formation;activating inflammatory and immune cells which release inflammatory cytokines and lead to plaque rupture.The specific mechanism of nicotine effect has become a hot area of research.In this review,it focus on the cellular and molecular mechanisms,and summarize the recent research progress on nicotine-induced atherosclerosis.

Nicotine;Atherosclerosis;Endothelial dysfunction;Vascular smooth muscle cells;Oxidative stress;Inflammatory cytokines

R619.6

A

1673-7210（2015）07（a）-0034-06

2015-03-09本文编辑：苏畅）

国家自然科学基金项目（81270042）。

陈盼盼（1994.1-），女，哈尔滨医科大学药学专业2012级本科在读。

张勇（1980.8-），男，博士，教授；研究方向：心血管药理。