四氢呋喃-3-甲醇的合成

王 威，宁斌科，王储备，王列平，武宗凯，何琪文

（1.西安近代化学研究所，陕西 西安 710000；2.新乡学院能源与燃料研究所，河南 新乡 453000）

四氢呋喃-3-甲醇是杀虫剂呋虫胺的重要中间体，而呋虫胺作为新型烟碱类杀虫剂的代表，其杀虫谱广，具有卓越的内吸渗透作用，并在很低的剂量下即具有很高的杀虫活性，且对哺乳动物、鸟类及水生生物安全，对作物亦无药害，可用于水稻、果树、蔬菜等众多作物的虫害防治，被誉为继吡虫啉、噻虫嗪之后的第三代烟碱类杀虫剂[1-3]。鉴于其良好的市场与应用前景，开展呋虫胺及其中间体的合成工艺研究对我国农业发展具有十分重要的意义。文献调研表明，有关四氢呋喃-3-甲醇的合成主要有如下6种方法：

方法1：以丙二酸二乙酯和氯乙酸乙酯为原料，在醇钠的作用下经缩合反应制得1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯，再经硼氢化钾还原得到2-羟甲基-1,4-丁二醇，然后在脱水剂对甲苯磺酸作用下，经环合反应得到目标产物。

方法2：由异丙醇和3-甲醛四氢呋喃经转移催化氢化反应得到目标产物[4]。

方法3：2,2-二甲基-5-溴乙基-1,3-二氧六环或5-溴乙基-1,3-二氧六环在酸性条件下经水解、环合制得目标产物[5]。

方法4：2,3-二氢呋喃与原甲酸三甲酯由三氟化硼乙醚催化，再经钯碳加氢制得目标产物[6]。

方法5：以丙二酸二乙酯为原料，在醇钠作用下与环氧乙烷缩合反应得到2-羟乙基丙二酸二乙酯，然后经硼氢化钾还原制得目标化合物[7]。

方法6：环己酮与1,4-二羟基-2-丁烯反应得到7,12-二氧螺环[5,6]-9-十二烯，然后再经三苯基磷氯化铑催化加氢甲酰化反应制得目标化合物[8]。

综合比较以上6种合成路线，可知方法1在用金属硼氢化物还原时，1mol的中间体乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯需要还原3mol的酯基，因此金属硼氢化物的耗量相对较大，且副产物偏硼酸盐产出较多，生产成本较高；方法2和方法3的主要原料国内生产无法满足；方法4原料价格较贵，不适合工业化生产，且生产操作具有很大危险性；方法5的合成方法虽然有所改进，总收率也有很大提高，但其所用原料环氧乙烷是一种有毒的致癌物质，且易燃易爆，不易长途运输；方法6虽然收率高，三废少，但生产设备要求高，且反应中需要用到金属铑作催化剂，不利于工业化生产。

为了解决上述制约四氢呋喃-3-甲醇生产的诸多问题，本文设计了一条新的合成路线，以丙二酸二乙酯和2-氯乙醇为原料，在醇钠作用下得到2-羟乙基丙二酸二乙酯，然后经硼氢化钾还原制得目标化合物。具体合成路线如图1所示。

图1 四氢呋喃-3-甲醇的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-AV500型核磁共振仪，岛津GC-2014C气相色谱仪，NEXUS870型傅立叶变换红外光谱议，R-1001-r N型旋转蒸发仪，SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵。

所用反应溶剂及试剂均为试剂级，温度计未校正。

1.2 实验步骤

1.2.1 中间体2-羟乙基丙二酸二乙酯的合成

在装有冷凝管、水银温度计和电动搅拌的1000mL的反应瓶中，加入160g丙二酸二乙酯，搅拌状态下缓慢滴加52g乙醇钠的乙醇溶液，滴毕并增温至70℃反应，然后缓慢滴加89g 2-氯乙醇，滴毕，控温70℃反应10h，蒸除乙醇溶剂，过滤除盐，得到2-羟乙基-丙二酸二乙酯194g，收率为96%，纯度97%。

1.2.2 中间体2-羟甲基-1,4-丁二醇的合成

取2-羟乙基-丙二酸二乙酯96g投入到装有冷凝管、水银温度计和电动搅拌500mL的反应瓶中，加入200mL的甲醇作为溶剂，然后分批加入52g硼氢化钾，控温60℃反应2h，停止反应，经稀盐酸酸化处理后滤除固体物，滤液脱溶即得到2-羟甲基-1,4-丁二醇41g，收率80%，无需纯化，纯度97%。

1HNMR (D2O, δ: ×10-6)：δ 1.53 (2H, q,J=6Hz, CHCH2)，1.75 (1H, m, CHCH2)，3.57 (4H, d,J=6Hz,CH(CH2OH)2)，3.64 (2H, t, J=6Hz, CH2CH2OH)。

IR (vmax，cm-1)：3373，2936，1416，1054。

1.2.3 四氢呋喃-3-甲醇的合成

将制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇41g加入装有水银温度计、电动搅拌、回流冷凝管和分水器的500mL的三颈反应瓶中，以180mL苯为溶剂，加入5g浓硫酸和0.3g对甲苯磺酸，控温80℃反应5h，经气相色谱检测至原料反应完全，停止反应。经减压蒸馏，72~76℃/133~266Pa收集馏分，得到四氢呋喃-3-甲醇78g，收率81%，纯度98%。

1HNMR (CDCl3, TMS, δ:×10-6)：1.64(m, 1H)，2.01(m, 1H)，2.46(m, 1H)，3.14(s, 1H)，3.49~3.89(m,5H)。

IR (vmax，cm-1)：3393，2939，1414，1053。

2 结果与讨论

传统的四氢呋喃-3-甲醇合成[9]是用丙二酸二乙酯与氯乙酸乙酯为原料制得2-乙氧酰基-丙二酸二乙酯，再经金属硼氢化物还原后生成2-羟甲基-1,4-丁二醇，然后经酸性脱水得到四氢呋喃-3-甲醇。该工艺中金属硼氢化物使用量大，所用金属硼氢化物与2-乙氧酰基-丙二酸二乙酯的摩尔比为3∶1，反应原料成本较高，总收率为53.5%。而本文所采用的方法是以2-氯乙醇与丙二酸二乙酯为原料，在乙醇等有机溶剂或无溶剂条件下，控温60~80℃反应6~10h，在乙醇钠等碱的作用下生成2-羟乙基-丙二酸二乙酯，然后经硼氢化钾还原制得2-羟甲基-1,4-丁二醇，随后在脱水剂的作用下经脱水反应制得四氢呋喃-3-甲醇，总收率由文献报道[9]的53.5%提高到62%，制备成本大幅下降，有利于工业化生产。在中间体2-羟乙基-丙二酸二乙酯的合成中，本文还考察了丙二酸二乙酯和2-氯乙醇的物料比对反应总收率的影响，结果如表1所示。当总收率最高为62%时，丙二酸二乙酯和2-氯乙醇的物料比为1∶1.1时最优。

表1 物料比对反应总收率的影响

此外，文献报道，在最后一步的酸催化关环反应中，催化剂多采用对甲基苯磺酸、多聚磷酸、硫酸、乙酸等体系。本文尝试了采用对甲苯磺酸和硫酸的混合体系参与催化反应，获得了很高的催化效率和反应收率，有效避免了硫酸等体系催化反应时焦化现象的出现。

3 结论

本文以2-氯乙醇和丙二酸二乙酯为原料，经缩合、还原反应制得目标产物四氢呋喃-3-甲醇，并经氢谱、红外等手段对产物进行了表征，与目标化合物结构一致。本路线的优点在于，不仅还原剂硼氢化钾的用量减少（理论摩尔数减少了1/3），且原料易得，三废量有所降低，操作安全，与现有文献报道合成路线相比，制备成本大幅下降，有利于杀虫剂呋虫胺的工业化生产。

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