心肺复苏联合低温疗法后神经功能转归的血清学指标研究进展

林允照，蓝雪芬，林朦朦 综述 沈 健， 审校

心肺复苏联合低温疗法后神经功能转归的血清学指标研究进展

林允照1,2，蓝雪芬1，林朦朦3综述 沈 健1，3审校

脑功能的有效保护是心脏停搏者心肺复苏(cardiorespiratory resuscitation，CPR)中的重要内容。迄今为止，治疗性亚低温疗法(mild hypothermia therapy，MHT)经大量的临床随机对照研究证实具有较佳的脑保护机制，但仍有大多数患者在远期预后中出现神经功能受损的情况。而寻找有应用价值的血清标记物预测脑功能转归是当前临床上需要迫切解决的问题。笔者查阅相关文献对脑功能预后转归相关血清指标的研究进展进行综述。

心脏停搏；低温治疗；神经功能；转归；血清指标

伴随着近年来医疗仪器设备的发展及CPR技术水平的改善，心脏停搏者的救治成功率得到了较大提升。据临床流行病学资料显示，48.5%心脏停搏者经CPR处理后，可成功实现心肺复苏，但在后期随访中约有40%患者出现重度神经功能损伤样症状，导致肢体偏瘫或认知障碍等神经后遗症[1]。无意识的院外心脏骤停幸存者有较高的死亡或神经功能差的风险，而低温治疗联合CPR在提高救治成功率方面取得一定成绩，虽然当前在国际上仍未能明确亚低温的具体温度界值，但该疗法仍为医务人员认可，并被欧洲复苏协会和美国心脏病学会所推崇[2]。但据文献[3]显示，该疗法仍旧无法有效改善存活者神经功能预后，脑功能转归不良者比率高达41.3%，这对患者的生活质量将造成极大影响。鉴于此，如何在早期筛选出某类与脑功能转归相关的医学检测指标，并指导临床实践，有针对性地根据病情的动态发展拟定分阶段干预方案，最大程度地降低潜在风险事件的发生，已成为重点关注的研究课题。事实上，既往已有一系列的科研成果，旨在利用各类检查结果分析心脏停搏者预后方面的相关研究[4]，如通过颅脑影像学结果发现弥漫性脑水肿、经脑电图分析发现癫痫样复合波，或经听觉诱发电位检测发现双侧皮层体感诱发电位消失等检查项目，均能在一定程度上预测脑功能康复转归。但在具体操作中，因其处理流程复杂，导致可行性及时效性较差，限制了其在临床的进一步推广。而血清学指标具有操作便捷的优势，且在评估脑功能预后方面亦有重大临床价值，故笔者就心脏停搏行低温处理者脑功能转归相关血清学指标方面做一综述。

1 神经细胞损伤相关血清指标

1.1 神经元特异性烯醇化酶 在内环境稳定的情况下，神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)特异性存在于神经内分泌细胞的胞质当中。伴随着心脏停搏引起脑组织血供不足的出现，进一步诱发代谢性酸中毒导致神经元细胞膜受到破坏，使NSE从胞内迅速溢出并进入脑脊液中，一旦突破受损的血脑屏障进入外周血液，将使得血清NSE质量浓度在短时间内升高[5]。据文献[6]指出，血清NSE浓度与心脏停搏后人群脑功能康复状况有明显关联，但不同文献中的NSE临界数值却存在着较大差异。Mlynash等[7]通过一项临床研究发现，将纳入的30例心脏停搏者中抽取54份血清样本送至生化实验室检测，结果显示血清标本在实验室内具有良好的相关性，且在低温疗法并不会破坏这种相对关系的前提下，其中某间实验室的检测数值小于另一间的30%，结论认为不应该将NSE绝对值作为评估脑功能预后的量化指标。与此相对应的是，Huntgeburth等[8]发现行低温疗法的心脏停搏患者在第2天的NSE值相较于第1天的增幅达4.3 μg/L，并经统计学分析显示，其预测脑功能转归不良的特异性达100%，敏感性达80%，故而认为，NSE数值的动态变化幅度相较于绝对值的临床意义更为明显。另外，Lee等[9]指出，将NSE数值结合头颅计算机X线断层扫描(computed tomograph, CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)在预测神经功能预后方面的敏感性及特异性方面均高于单独应用其中的任何一项。

1.2 S100β蛋白 S100β蛋白广泛分布于星形胶质细胞、少突胶质细胞及大胶质细胞中，由于心脏停搏所致神经元缺血、缺氧，将导致上述胶质细胞受损，引起胞内的S100β蛋白溢出进入外周血液[10]。伴随着近年来神经分子生物学领域的发展，关于S100β蛋白的分子层面及免疫功能的研究走入医学专家的视野，并已有多项研究表明该项指标可作为脑组织损伤的计量学标志物[11]。据Helánová等[12]的研究表明血清S100β蛋白水平可作为一类评估神经功能早期受损及预后的敏感性指标。Bottiger等[13]亦对82例心脏停搏后行低温疗法的急性冠脉综合征患者开展为期4年的远期追踪随访，结果发现脑功能预后良好者的S100β蛋白值明显低于预后不佳者，这与Hachimi等的研究结果类似[14]。纵观当前国内外临床文献，大多数学者仍未明确S100β蛋白与NSE在预测脑功能转归方面的价值孰优孰劣，这跟生化指标检测技术、机体是否存在内分泌肿瘤、是否存在自身组织溶解，以及生化浓度在人体内的半衰期长短有关[15]，需今后设计相应的临床研究明确具体的截断值及确定最适宜的采血时间，统一相关的检测手段后才能进一步明确。

2 代谢性相关血清指标

2.1 酸碱平衡 机体内各种体液均有适宜的酸碱度，并通过组织细胞自身的代谢调节以维持内环境的生理稳态，这是保证机体维持正常生命活动的基本条件之一[16]。由于心脏停搏者常伴随着外周血液循环障碍，导致全身细胞出现缺血、缺氧及重要脏器(心、脑、肾)出现缺血再灌注损伤，这会引起代谢性酸中毒的出现。Takaki等[17]通过对48例心脏停搏并行低温疗法者开展回顾性分析调研，结果显示脑功能恢复良好者的pH值要高于恢复不佳者，表明代谢性酸中毒者发生脑功能预后不佳的概率明显增大。另外，Petrenko等[18]亦通过回顾性分析的研究方法对收集到的147例心脏停搏者的资料实行多因素logistical回归处理，结果显示严重酸中毒者(pH<3.5)的脑功能预后状况不佳，这再次证实pH值与脑功能转归有着一定相关性。

2.2 血清乳酸 心脏停搏者常会伴发脑组织病理性损害，而脑损伤会导致脑细胞出现去极化，进而引起大量兴奋性氨基酸释放，其中以谷氨酸的合成分泌最为明显，由于谷氨酸会参与糖类的无氧酵解，使得血液中乳酸含量升高，这会进一步诱发或加重继发性脑损伤[19]。Lazzeri等[20]发现低温疗法干预过程中血清乳酸值与患者住院期间病死率呈正相关。Gaieski等[21]发现住院24 h的平均乳酸值在存活者与病死者间存在明显的统计学差异。而Donnino等[22]通过对84例心脏停搏者长达2年的追踪随访中发现，神经功能预后程度不同者在入院时的乳酸值差异无统计学意义，而脑功能转归良好者在入院后4、8、20、36 h的乳酸值远低于脑功能转归不佳者，并认为脑功能恢复状况与初始乳酸值无关联性，而与乳酸清除率存有一定相关性。

3 炎性标志物

3.1 降钙素原 在正常情况下，降钙素原(procalcitonin，PCT)是由甲状腺C细胞合成，其半衰期一般为22～28 h，人体血浆中的含量大约0.1 μg/L。但机体若存在败血症或重度病原菌感染的情况时，大量的炎性介质与细菌毒素将会刺激除甲状腺细胞以外的其他组织脏器中的免疫细胞(如单核巨噬细胞)，此时人体内的PCT水平将出现明显波动[23]。既往临床上关于PCT的研究主要涉及该生化指标在感染方面的预测价值，但其在心脏停搏者并发全身炎性反应中所发挥的预测价值亦不可忽视。Rangeard等[24]指出行低温疗法干预后的患者在24～48 h出现的PCT峰值与病情危重程度及脑功能康复状况有着显著关联性，而与早期感染程度的相关性却不显著。另外，Hoksch等[25]亦通过分析102例因心脏停搏住院治疗患者，在入院后多个不同时间段采集血清标本并行生化检测，结果显示PCT值在入院2 h内开始逐渐升高，并于6 h内时升高幅度最为明显，并且PCT水平上升幅度与人体自主循环功能的恢复时间及感染相关的器官衰竭评分系统(Sepsis related organ failure assessment，SOFA)间呈负相关，这暗示该指标与神经功能不良预后呈正相关。

3.2 肝素结合蛋白 肝素结合蛋白(heparin binding protein，HBP)是由中性粒细胞合成分泌，一旦外界理化刺激作用于细胞，将诱导大量的颗粒蛋白释放，从而使体液免疫细胞激活，导致血管通透性增强引起组织水肿，出现过敏性休克症状[26]。关于这类生化指标的既往研究多见于脓毒症有关的疾病报道，但随着人们对心脏停搏后综合征与炎性因子关系的进一步深入研究，HBP开始逐步引起有关领域学者的重视。Jinno等[27]发现心脏停搏并行低温疗法的患者出现不良神经功能预后者在心脏停搏的5 h及10 h的HBP值均处于较高水平，而伴有明显感染者的HBP值尚未出现剧烈波动，其初步认为HBP值在短时间内的升高是人体重要脏器代谢障碍及神经功能预后不佳的早期预测指标，与感染情况及程度关联不大。

3.3 和肽素 和肽素(copeptin)是由下丘脑合成及释放而来，其本质为前精氨酸加压素原的C末端肽类片段[28]。该物质与机体应激程度呈正相关，一旦人体处于精神焦虑、紧张等不良境况时，体内和肽素水平将快速升高，因其具有较佳的灵敏度及稳定的浓度值，近年来成为检验科主要的生化测量指标。Ostadal等[29]通过对38例行低温疗法处理的院外心脏停搏患者的追踪随访数据显示，脑功能分级鉴定为2级的患者血清和肽素值要明显高于1级者。另外，Morgenthaler等[30]指出，当血清和肽素的截断值超过208.1 pmol/L时，可作为脑功能重度受损或死亡的独立预测指标，且该数值在评估脑功能预后方面的特异性达78.1%，敏感性达72.0%。

总之，对于行低温疗法的心脏停搏者，目前临床上有多种血清相关指标与脑功能预后转归有所关联。虽然在一定程度上已明确这种相对关系，但尚有如下难点需要攻克，即不同性别、年龄层次、自主循环恢复时间及并发不同基础疾病患者，无法得出上述各项血清生化指标的自然转归曲线，这将会限制其在临床上的应用。另外，酸碱平衡和血清乳酸的影响因素非常多，虽然心肺复苏后会出现某种改变，但是这种变化能否对脑功能转归有预测价值需要进一步探讨。由于不同研究在血清样本采集时间方面存有差异，导致其得出的截断值及相应的特异度和敏感度存有明显不同，这在指导临床工作方面亦存在意义受限的瓶颈。故此，利用上述标记物结合神经电生理和(或)其他影像学指标以增加神经功能转归预测的准确性，仍有待进一步研究明确。

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(2015-01-13收稿 2015-03-24修回)

(责任编辑 潘奕婷)

Research progress of serological indexes in neurologic outcome after cardiopulmonary resuscitation with therapeutic hypothermia

LINYunzhao1,2,LANXuefen1,LINMengmeng3,andSHENJian1,3.

1.CollegeofNursing,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325035,China; 2.DepartmentofProfessionalServices,DingXiangyuan,Hangzhou310052,China; 3.FacultyofNursing,ZhejiangMedicalCollege,Hangzhou310053,China

SHENJian，E-mail:shenjian16877@163.com

The effective protection of brain function is an important content of cardiac arrest during cardiopulmonary resuscitation. So far, good neuroprotective effect of therapeutic mild hypothermia therapy was confirmed by a large number of clinical randomized controlled studies. But there is still nerve function damage occurred on most patients in long-term prognosis. And the search for serum markers with application value of brain function prognosis prediction is a current urgent problem need to be solved clinically. The author searched related literature and reviewed the research progress of serum related index in prognosis of brain function.

cardiac arrest; hypothermia; brain function; prognosis; serum index

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.04.016

林允照，硕士研究生在读，E-mail:yunchaolam@yeah.net

1.325025，浙江省温州医科大学护理学院；2.310052 杭州，丁香园专业服务部；3.310053 杭州，浙江医学高等专科学校护理系

沈 健，E-mail:shenjian16877@163.com

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