人乳头瘤病毒疫苗在宫颈癌前病变、宫颈癌预防中的研究进展

赵莲莲 综述 同 军 审校

·综述|REVIEWS·

人乳头瘤病毒疫苗在宫颈癌前病变、宫颈癌预防中的研究进展

赵莲莲1,2综述 同 军1,2审校

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在发展中国家，尤其是较为偏远落后的少数民族中发病率较高，可能与这些民族的社会经济文化落后、卫生条件较差、健康知识匮乏等因素有一定关系。人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染已被证实是导致宫颈癌前病变、宫颈癌的主要因素，其疫苗在宫颈癌前病变、宫颈癌保护中具有重要作用。笔者将对HPV疫苗在这一领域中的研究进展进行综述，旨在为宫颈癌的预防提供理论依据。

宫颈上皮内瘤变；宫颈癌；人乳头瘤病毒；疫苗

宫颈癌是第一个被世界卫生组织发现完全由感染引起的癌症，HPV持续性感染是导致宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)和宫颈癌的主要病因。因此，注射宫颈癌疫苗是预防HPV感染，进而预防CIN及宫颈癌发生的重要方法。本文就HPV基本病毒学，HPV持续性感染与CIN及宫颈癌的关系，HPV检测与宫颈癌筛查，HPV疫苗对宫颈癌筛查、阴道镜检查的影响几个方面进行综述。

1 基本病毒学

1.1 HPV分类 HPVs属于乳头瘤家族，只感染上皮细胞，目前已分离出100多种HPV类型，其中有40种对下生殖道有异嗜性[1]。临床上，根据病毒的致癌性，将其分为高危型和低危型。低危的HPV6、11感染可导致90%的尖锐湿疣，但极少为致癌性[1,2]。高危型HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，宫颈浸润癌中HPV的检出率高达99.7%[3]，其中最常见的是高危型HPV16、18，而宫颈癌中70%是由HPV16、18感染导致[4]。

1.2 传播 HPV主要是通过皮肤、黏膜或体液间的接触而感染的，因其可通过周围皮肤接触感染，避孕套无法阻止病毒传播。

1.3 结构及致病机制 HPV是一种DNA病毒，内含8000个碱基对，以双链环状DNA为共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构及线性分子3种形式存在，共编码8个基因。早期转录区又称为E区，分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8个早期蛋白，其中E6和E7是早期HPV致癌基因，可表达E6、E7蛋白。E6、E7蛋白有多个细胞受体，其中最重要的是P53和视网膜肿瘤受体蛋白(主要与病毒致癌性有关)。E6蛋白结合P53受体，可抑制细胞凋亡，导致异常增殖；E7蛋白和视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，pRb)受体结合，可干扰细胞周期[5]。HPV感染和多种外界因素共同作用时，可致E6、E7蛋白过度表达，破坏细胞周期，最终引起CIN。在绝大多数宫颈癌患者，HPV基因组常整合到其DNA中而加强E6、E7的表达。通过整合，病毒DNA发生破坏和重组，导致病毒E1、E2基因的缺失，进而E6、E7基因可整合到病毒上游调节区的启动子和增强子序列中，使病毒持续表达[6]。

2 HPV持续性感染与宫颈癌前病变、宫颈癌

宫颈癌是女性第二大常见恶性肿瘤，严重影响女性健康。据统计，全世界每年有25万人死于该病，且每年新发宫颈癌病例达50万例。

高危型HPV持续感染可导致宫颈癌前病变或宫颈癌，几乎所有宫颈癌是由一种或多种HPV感染所致，宫颈浸润癌中HPV的检出率高达99.7%[3]。大多数性生活活跃的女性一生中至少会感染一次HPV[7]，90%的病毒会被机体免疫系统在1～2年内清除，只有大约10%的持续性感染可能导致宫颈癌前病变或宫颈癌的发生，其进展的确切机制目前尚不清楚[8]。多种因素如初次性生活年龄过早、终生性伴侣数较多、多次妊娠、吸烟、长期口服避孕药等增加了高危型HPV感染患者发生宫颈癌或CIN的风险。免疫功能缺陷与HPV持续感染相关，因其免疫系统几乎无能力清除包括HPV在内的感染，有研究表明，免疫缺陷人群，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)阳性或有器官移植者，持续性感染HPV并发展为癌前病变或癌的风险明显增加[9]。有一项559位女性参与的研究发现，高危型HPV持续性感染大于12个月者，在未来30个月内发展为高级别CIN2+的风险为21%；年龄小于30岁的女性中，若为HPV16感染，其风险高达53%[10]。多种HPV感染的女性需要更长的时间清除病毒，更易呈持续性感染，导致CIN的发生[11]。

3 HPV检测在宫颈癌筛查中的重要性

CIN是用来描述宫颈癌前病变的组织学术语，按照异型细胞占上皮全层的比例分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。若不治疗，至少40%的CIN3可发展为浸润癌[3]。常规宫颈癌细胞学筛查，旨在检测癌前病变，可阻止80%宫颈癌的发生[12]。筛查出细胞形态学改变的女性，再进一步行阴道镜检查，即宫颈在放大和光照下进一步取活体组织检查或治疗。阴道镜下活检是宫颈癌筛查的核心组成部分，敏感性为52%～98%，在诊治CIN中必不可少[12]。

大多数HPV感染导致宫颈癌的过程非常缓慢，重度CIN需要3～7年的时间进展为浸润性宫颈癌，因此HPV检测在宫颈癌筛查中至关重要。且高危型HPV检测比细胞学检查具有更高的敏感性，常和细胞学筛查联合起来用于30岁以上女性的筛查[13]。由于较高的阴性预测值，HPV检测的间隔时间至少5年。来自欧洲7个研究中心针对24 295名女性的研究发现，HPV检测阴性者6年后CIN3+的累积发病率明显低于细胞学阴性者[14]。HPV阴性的病变发展为宫颈癌的风险极低，因此在美国，只有HPV阳性的患者行细胞学检查[15]，这将大大减少细胞学检查患者的焦虑。HPV与宫颈癌的密切关系可见一斑，针对HPV的疫苗的研制成功是预防HPV感染，进而预防宫颈癌发生的一项重大举措。

4 HPV疫苗

目前，禁欲和使用避孕套是预防HPV感染的重要措施。而HPV疫苗的出现，则是预防HPV感染和CIN发生的里程碑。L1蛋白是HPV病毒衣壳的主要组成部分，HPV疫苗是L1病毒样颗粒，其产生的重组L1蛋白和病毒衣壳十分相像，可组装到病毒衣壳中，作为免疫原诱发机体产生抗体[16]。目前，两种病毒颗粒样疫苗已经投入生产，即Cervarix和Gardasil。Cervarix(中文名“卉妍康”)由英国葛兰素(GSK)公司生产，是一种针对HPV16、18的二价疫苗。Gardasil(中文名“加德西”)由美国默沙东(Merck)公司生产，是针对HPV6、11、16、18的四价疫苗[17]。通过肌肉注射，疫苗产生抗体滴度的峰值和稳定值分别是自然感染产生抗体滴度的100和10倍[16]。从2006年许可生产以来，这些疫苗得到全球100多个国家的认可[1]。截至2012年，全世界已有51个国家把这两种疫苗作为国家免疫计划的一部分，另有26个国家作为试点计划[17]。到2020年，全球疫苗免疫联盟(the global alliance for vaccines and immunisation，GAVI)希望为40多个发展中国家的超过3000万名女孩接种。HPV疫苗是用来预防感染的，不能用于治疗已经感染的HPV患者[18]。理论上，疫苗应该用于无性生活的女孩，疫苗有效保护时间最少8年[19]。

4.1 有效性 研究发现疫苗对抗HPV感染或相关疾病的有效性在90%～100%[20]，二价疫苗对短暂性感染有95.1%的有效性，对6个月的持续性感染100%有效。另外，研究人员检测了HPV16/18抗体阳性的血液，发现其滴度是自然免疫的数倍[21]，虽然超过8.4年疫苗的有效性目前尚无定论，但通过数学计算推测，升高的抗体滴度将会持续存在至少20年[22]。一项对1360名24～45岁女性接种四价疫苗的长期前瞻性研究显示，疫苗可被普遍接受，针对HPV6、11、16、18的四价疫苗应答时间可持续约6.3年[23]。同时，研究表明这些疫苗对其他高危型HPV感染有交叉保护作用，二价疫苗对HPV31、33、52和45型HPV感染有保护作用，四价疫苗仅对HPV31有很好的交叉保护[17]。

据统计，四价疫苗可预防70%的宫颈癌和90%的生殖器疣的发生。一项大样本随机对照双盲试验，共有来自全球62个国家的5455名16～24岁的女性参加，2723名女性给予疫苗接种，另2732名给予安慰剂对照，所有参与者均签订知情同意书。平均3年的随访表明，疫苗组对来自阴道、外阴、肛周上皮性病变或上皮性疣的保护性达100%(95%CI:94%-100%)，这说明了未暴露在HPV病毒感染前，年轻女孩接种疫苗的必要性[24]。另一项大的随机双盲对照研究，包括来自全球13个国家90个试点15～26岁之间的12 167名女性，其中，6087名接种疫苗，6080名给予安慰剂，均签订知情同意，同样是为期3年的随访，结果疫苗组保护机体发生CIN2+的有效性是98%(95%CI:86%-100%)[25]。

4.2 对阴道镜检查的影响 有人提出，宫颈癌前病变患者中，肉眼宫颈损伤与特定HPV类型的感染之间存在一定的关联。2007年，针对非典型鳞状细胞-低度鳞状上皮内病变(atypical squamous cells of undetermined significance-low-grade squamousintraepithelial lesion，ASCUS-LSIL)患者HPV类型和宫颈肉眼观之间关系的研究在美国展开，共939位女性参与，年龄18～76岁，平均(26.2±9.8)岁，她们的阴道镜检查结果是ASCUS或LSIL。研究发现，不管组织学结果如何，HPV16型感染更易导致临床肉眼可见的损伤性改变，这表示HPV16相较于其他类型的HPV感染所致的宫颈病变更易被检测到[26]。假设接种疫苗后，很少人感染HPV16，则可能会影响阴道镜检查的结果[27]。2010年，来自新西兰275位女性，平均(36.7±5.9)岁，行阴道镜检查，发现当合并HPV16感染时，阴道镜检测高级别病变的敏感性提高，由此提出HPV16和高级别病变之间可能存在关联。如该实验有效，HPV疫苗可能对阴道镜检查结果有较大影响，即接种疫苗的女性中HPV16、18感染将会明显减少，与感染相关的阴道镜下特征性表现将不复存在，那么，HPV16引起宫颈癌前病变、宫颈癌的自然史将改变，原本低流行性的HPV16阴性的CIN将增加。

4.3 对宫颈癌筛查的影响 因30%的宫颈癌是由无相关疫苗的HPV感染引起[15]，所以HPV疫苗并不能替代宫颈癌筛查。随着疫苗的使用，宫颈癌前病变、宫颈癌的发生率降低，导致细胞学检测阳性预测值降低，HPV筛查就显得尤为重要[11]。由于HPV疫苗的接种，细胞学检查很可能被忽略，接种疫苗的国家需要重新评估宫颈癌的筛查方式。由于HPV疫苗的引进，一些国家已经开始改变其宫颈癌筛查计划。同样，对接种过疫苗的女性选择合适的间隔时限，和对于未接受疫苗的女性，特别是老年女性保持宫颈癌筛查是十分必要的。

5 小 结

HPV疫苗的研制成功是宫颈癌前病变、宫颈癌预防中的重大进展，同时疫苗还可预防肛门生殖器癌、口咽癌、生殖器疣等。超过8.4年后，疫苗是否有效不得而知，所以建立和保持宫颈癌筛查是关键。另一方面，HPV疫苗对宫颈病变保护的同时，可能会改变宫颈癌前病变及宫颈癌发生的自然史。

而对于这项重大进展性研究同样有不同的声音：由于女性感染HPV发展为宫颈癌是多种因素相互作用的结果，对于持续性HPV感染患者，只要坚持定期宫颈细胞学检查，及时正确治疗宫颈癌前病变，发展为宫颈癌的风险仍然是很低的；且国外研发的疫苗是否适用于中国人群，也需要时间进行验证。但不可否认的是，世界范围内尤其是发展中国家较为贫穷落后的地区，普及宫颈癌疫苗是预防宫颈癌的有效手段。

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(2015-02-03收稿 2015-03-05修回)

(责任编辑 张亚丽)

Research progress of human papilloma virus vaccine in prevention of cervical precancerous lesions and carcinoma

ZHAOLianlian1,2andTONGJun1,2.

1.ClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity, 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,GeneralHospitalofArmedPoliceForces,Beijing100039,China

TONGJun,E-mail:tj_212@163.com

Cervix carcinoma is one of the most common malignancy in female. It has relatively high incidence in developing countries, especially in remote and backward ethnic minorities areas. Undevelopped socioeconomy and culture, bad health condition and lack of health knowledge in these ethnics may be the contributing factors. It has been proved that human papilloma virus (HPV) infection is the major cause of cervical precancerous lesions and carcinoma, and HPV vaccine played an important role in protecting organism from cervical precancerous lesions and carcinoma. The authors review recent researches on providing theoretical basis for the prevention of cervix carcinoma.

cervical precancerous lesions；cervix carcinoma；human papilloma virus；vaccine

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.04.015

赵莲莲，硕士研究生在读，E-mail:zhaoll0406@sina.com

100039 北京，武警总医院:1.安徽医科大学北京武警总医院临床学院，2.妇产科

同 军，E-mail：tj_212@163.com

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