中医药治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

吴 丽， 张 峰， 郑仕中， 陈志鹏， 蔡宝昌

（南京中医药大学药学院，江苏南京210046）

中医药治疗非酒精性脂肪肝的研究进展

吴 丽， 张 峰， 郑仕中， 陈志鹏， 蔡宝昌

（南京中医药大学药学院，江苏南京210046）

探讨中医药治疗非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）的研究进展。总结分析中国期刊全文数据库中医药治疗NAFLD临床及实验研究文献在NAFLD病情发展的不同阶段，中医药常采用疏肝健脾、清热祛湿化痰、活血通络、化痰散结等方法加以治疗。与西医药学比较，中医药对NAFLD的治疗方法及药物选择多样，具有多靶点作用机制、价格便宜、不良反应少等特点。

非酒精性脂肪肝；中医药治疗；成方；单味中药

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）是一种无过量饮酒史，以肝细胞内甘油三酯蓄积过多和弥漫性肝细胞脂肪变性为主要病理特征的临床综合征。随着人们生活水平的提高、饮食结构改变、缺乏运动及药物等原因导致NAFLD发病率呈喷井式增长，该病后期常演变成肝硬化甚至是肝癌，已成为严重威胁人们身体健康的幕后黑手之一［1］。临床上，西医药治疗NAFLD常常因为药物作用靶点单一、不良反应较多，不易长期服用等因素影响，疗效往往不理想。中医在长期临床实践中，通过辨证论治、对症下药，在改善胰岛素抵抗、促进肝脂质代谢、抑制肝脏炎症、保护肝功能等方面效果良好，治疗NAFLD有独特优势。

NAFLD属于中医的胁痛、痞满、积聚、肥气、肝癖等，其病因病机包括饮食失调、情志失调、贪逸少劳，致使肝失疏泄、脾失健运、湿热内结、痰浊内蕴、气滞血瘀，终致痰、湿、热、瘀、积相互搏结，痹阻肝脏脉络而发病［2］。在疾病早期，患者常以肝郁脾虚为主要表现，治宜疏肝健脾法；中期证型则以湿热蕴结或痰湿内阻为主，治宜清热祛湿化痰法；晚期常以痰瘀互结、正气亏虚为主，则采用活血通络、化痰散结法。在药物选择上，不管是复方中药还是单味中药均能取得较满意的治疗效果，现将其治疗进展综述如下。

1 复方中药

1.1 疏肝健脾法 多数医家认为NAFLD的发展过程漫长，肝失疏泄、脾失健运贯穿于整个病程［3］，因此，疏肝健脾不仅是疾病早期的主要治法，也是中晚期治疗方案的基本法则。何鲜平［4］采用祛脂愈肝胶囊治疗NAFLD患者30例，能有效改善肝功能和NAFLD的临床表现。孔梅等［5］用中药复方调肝降脂颗粒剂对100个病例治疗3个月，能降低血清谷丙转氨酶，回缩肝脏。王学武等［6］发现柴胡疏肝散治疗NAFLD患者的效果明显优于西药非诺贝特。乔成安［7］等研究结果提示，逍遥散能显著降低NAFLD患者血脂水平，改善肝功能。分析临床常用治疗NAFLD复方中药，如柴胡疏肝散、逍遥散、柴胡清肝调脂方、柴胡温胆汤、二陈柴胡汤、祛湿活血中药方、血府逐瘀汤、三香汤、利湿保肝健脾汤、亚虎保肝汤、柔肝泻脂方等的药物组成发现，方中使用频繁较高的中药如柴胡、枳实、枳壳、首乌及人参等，大多归于肝、脾二经，君臣佐使多以疏肝解郁、理气健脾和补虚药配伍，再根据患者体质辅之适当药味的加减，对以肝失疏泄、脾失健运为主要特点的NAFLD早期症状有较为针对性的治疗。

1.2 清热祛湿化痰法 临床上，NAFLD多发生于过食肥甘厚味、肥胖之人［8］。疾病中晚期常出现湿热之邪中阻、凝聚成痰，渐致血行不畅，脉络壅塞，痰浊与气血搏结于肝。王进等［9］采用二陈柴胡汤治疗NAFLD，取其燥湿化痰、清肝通络的功效，可消除症状，改善肝功能的作用。符思［10］自拟加味三香汤加减用以改善NAFLD的中期症状。陈琼等［11］研究发现，柔肝泻脂方能够改善NAFLD患者血管内皮功能的作用，且疗效优于血脂康。朱熔等［12］给予40例NAFLD患者亚虎保肝汤治疗3个月，能显著降低患者血脂水平、改善肝功能，其疗效与阳性对照药非洛贝特无显著差异。王春田等［13］采用利湿保肝健脾汤治疗NAFLD大鼠，能显著降低NAFLD大鼠血清甘油三酯和总胆固醇含量，改善肝组织脂肪变。

上述复方所用药味如陈皮、黄芩、木香、藿香、茵陈蒿、泽泻、虎杖和茯苓以归于脾经为多，君臣佐使大多以清热药、理气健脾药以及祛湿药配伍，再予以适当加减，用以针对NAFLD中期以脾胃虚弱，运化失健，湿邪内生，郁而化热为主要特点的一系列症状。

1.3 活血通络、化痰散结法 NAFLD患者晚期出现痰浊与瘀血相互交结为患，治法常以活血通络、化痰散结为要［14］。刘旭东等［5］使用祛湿活血中药能显著降低NAFLD患者血清甘油三酯水平、减轻脂肪在肝脏沉积。张兴宏［16］采用血府逐瘀汤治疗NAFLD也取得满意的治疗效果。孙云霞等［18］研究表明，活血化痰方能够从改善肝功能、调节血脂代谢等多个方面改善NAFLD患者的病理状态。钱斐等［17］证明复方首乌降脂颗粒对于NAFLD小鼠肝脂质沉积具有较好的抑止作用。

上述复方所用药味如首乌、山楂、赤芍、丹参、桃仁、红花、川芎、大黄等以归于肝经为多，君臣大多以活血化瘀药、补虚药以及凉血祛湿药配伍，再予以适当加减，用以针对NAFLD后期出现的痰凝、气滞、血瘀、脂浊沉积于肝脏为主要特征的一系列症状。

2 单味中药

虽然复方中药是中医临床治疗NAFLD的主要形式，但近年来，随着研究的深入，中药治疗疾病的机制已逐渐明确，越来越多的单味中药加入了治疗复杂疾病的行列。由于NAFLD发病过程中的重要病理因素为瘀毒［19］，因此具有逐瘀通经功效的中药是治疗NAFLD可以说是对症下药，其中，以丹参、虎杖和大黄等最为常用。

2.1 丹参 丹参，性苦，微寒，归心、肝经，有祛瘀、生新、活血、调经等效用，祛瘀活血是其治疗NAFLD的主要作用机制，对后期NAFLD引起的气滞血瘀有良好疗效。郭留芹等［20］通过实验证明，丹参能够调解胃肠功能、减轻肝脏脂肪变性及纤维化，可通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体的表达，有效逆转高脂饮食所致的肝脂肪变性和炎症改变。现代研究表明［21］，丹参酮和总酚酸是丹参治疗NAFLD的主要活性成分，通过促进脂质代谢及抗脂质过氧化作用达到治疗NAFLD的作用，而总体疗效上丹参总酚酸优于丹参总酮。

2.2 虎杖 虎杖，归肝、胆、肺经，具有祛风利湿、破瘀通经的功效，对NAFLD中期的湿热之邪中阻有较好疗效。现代医学认为，虎杖苷是其治疗NAFLD的主要活性成分。张霖等［22］通过实验证明虎杖苷可能通过改善胰岛素抵抗，增加大鼠体内对胰岛素的敏感性，减少脂肪动员，减轻或解除肝细胞氧化超载，从而降低血脂、改善肝功能，保护肝细胞，从而达到治疗NAFLD的作用。江庆澜等［23］证明虎杖能改善NAFLD大鼠胰岛素抵抗，调节肝脏糖脂代谢，，显著降低脂肪组织的TNF-α基因的转录，抑制NAFLD大鼠肝脏炎症反应。

2.3 大黄 大黄，性苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有攻积滞、清湿热、泻火、凉血、祛瘀解毒的功效。对NAFLD中后期湿热蕴结或痰湿内阻、痰瘀互结等相关症状有较好疗效，大黄素是其治疗NAFLD的主要活性成分。Arosin等［24］研究发现，大黄素具有保肝作用，在阻止肝细胞死亡的同时，还能对脂质过氧化后的炎症反应起到保护作用。周利玲等［25］通过对鹤鹑高脂模型的研究，表明大黄素能显著改善体重及血脂。孙霞等［26］研究发现，大黄素可增加外周组织对脂质的代谢、减少胰酶分泌和增加胆汁量来影响消化代谢等多途径治疗NAFLD。

3 小结

综上所述，中医药治疗NAFLD有非常丰富的临床经验，根据患者不同疾病阶段及临床表现，遵循辨证论治法则，常能取得满意效果。与西医药比较，其优势明显，主要表现为：（1）NAFLD的中医临床症型与临床分期诊断标准明确，便于制定个体化治疗方案，与单纯的降脂、保肝治疗方案比较更有效；（2）可用于治疗NAFLD的复方或单味中药种类繁多，且安全程度高，常用的陈皮、黄芩、茵陈蒿、茯苓、首乌、山楂、赤芍、丹参、桃仁等中药均是国家规定的药食同源物品，适合3个月甚至更长时间的治疗周期。此外，除诸多临床研究证实中药治疗NAFLD的有效性外，其作用机制也得到了较为广泛深入的研究，如杨钦河［27］课题组比较了疏肝 （柴胡疏肝散）、健脾 （参苓白术散）、活血 （隔下逐癖汤）、祛湿 （平胃散）等不同治法方药预防治疗NAFLD大鼠的治疗效果，发现疏肝、健脾方药治疗效果最佳，能促进大鼠脂质代谢、减轻肝脂肪变性及肝组织炎症反应。进一步研究发现，疏肝健脾方药通过调控P13Kp85a基因和蛋白表达，抑制肝细胞胰岛素抵抗效应；同时通过调节SREBP-1cmRNA表达促进肝脏对脂肪的代谢［28］；通过影响肝脏非特异性免疫细胞-Kupffer细胞ERK1/2激活，抑制肝脏局部的炎症反应［29］。此外，疏肝健脾方可通过清除自由基、增强抗氧化能力，调节和改善自由基代谢平衡，从而不同程度地防治肝脏脂肪变性和炎症活动。上述研究结果一方面验证了疏肝健脾法是治疗NAFLD基本大法的科学性，同时也揭示了中药治疗NAFLD的多靶点、多环节的作用机制。

但值得注意的是，与丰富的临床研究比较，中药复方治疗NAFLD的实验研究相对薄弱，具体表现在：（1）复方药物治疗疾病的物质基础及具体作用机制研究相对滞后。以最常用柴胡疏肝散为例，中国期刊全文数据库中近10年关于柴胡疏肝散治疗NAFLD的研究论文中，临床研究论文22篇，研究对象近1 200例，而实验研究论文1篇，并没有深入阐释其疏肝健脾机制；（2）对一类或几类药效成分的研究不能完全体现中药复方的整体作用机制。虽然现代药理研究表明，柴胡皂苷能降低NAFLD大鼠TC、TG水平，减少脂类物质在血管壁的沉积，改善血液浓度和血液黏聚状态，但上述作用不能体现柴胡及其含柴胡复方的全部作用及作用特点。

众所周知，多成分、多靶点、多环节作用是中药及复方治疗疾病的重要特点及优势之所在，但其具体机制研究仍没有实质性突破。近年来，随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学等系统生物学研究的推广，可以为中医药治疗疾病的复杂机制研究提供有益借鉴。借助这些新兴的研究技术方法，进一步深入研究中药治疗NAFLD的物质基础及作用机制，将为临床推广应用中医药治疗NAFLD提供理论依据。

［1］夏 菁，孙 涛.非酒精性脂肪肝发病机制及治疗研究进展［J］.海军总医院学报，2010，23（2）：100-103.

［2］隋晓丹，邓厚波，刘铁军.中医药防治非酒精性脂肪肝病的研究［J］.世界华人消化杂志，2013，21（18）：1708-1713.

［3］乔娜丽，杨钦河，纪梓元，等.论肝郁脾虚是脂肪肝的基本发病病机［J］.时珍国医国药，2008，19（5）：1238-1239.

［4］何鲜平，徐铁锋.祛脂愈肝胶囊治疗肝郁脾虚证非酒精性脂肪肝30例［J］.河北中医，2009，31（2）：194-195.

［5］孔 梅，周小军，邢长永，等.中药复方调肝降脂颗粒干预非酒精性脂肪肝病的随机对照临床研究［J］.辽宁中医药大学学报，2010，12（12）：103-104.

［6］王学武，王 东，万 智，等.柴胡疏肝散辨证加减治疗非酒精性脂肪肝54例疗效观察［J］.河北中医，2010，32（8）：1129-1130.

［7］乔成安.逍遥散加减治疗非酒精性脂肪肝30例［J］.陕西中医，2010，31（9）：1118-1119.

［8］续伟峰，金小晶.脂肪肝中医发病机制的探讨［J］.江西中医学院学报，2008，20（5）：5-6.

［9］王 进.二陈柴胡汤治疗非酒精性脂肪肝75例［J］.四川中医，2012，30（9）：90-92.

［10］张 喆，王 微，高 敏.符思教授治疗非酒精性脂肪肝经验［J］.环球中医药，2012，5（1）：43-44.

［11］陈 琼，项晓觉，肖沪生，等.柔肝泻脂方对非酒精性脂肪肝患者血管内皮功能异常的影响［J］.辽宁中医杂志，2011，38（6）：1128-1129.

［12］朱 熔，王宇静，余泽云.亚虎保肝汤治疗非酒精性脂肪肝80例临床观察［J］.中国社区医师：医学专业，2012，3（14）：195-197.

［13］王春田，李 敏，李 然.利湿保肝健脾汤对大鼠非酒精性脂肪肝影响的研究［J］.中医药信息，2012，29（4）：59-60.

［14］周 琪，刘 鉴，李 军.李军教授从痰瘀论治脂肪肝临床经验探要［J］.实用中医内科杂志，2008，22（1）：15-16.

［15］刘旭东，涂燕云，张红星.祛湿活血中药治疗非酒精性脂肪肝40例［J］.陕西中医，2013，34（1）：16-18.

［16］张兴宏.加味血府逐瘀汤治疗非酒精性脂肪肝疗效分析［J］.中华中医药学刊，2012，30（10）：2356-2357.

［17］钱 斐，张征波，孙晓琦，等.复方首乌降脂颗粒对非酒精性脂肪肝小鼠肝脂质沉积的干预作用［J］.时珍国医国药，2012，23（8）：1858-1860.

［18］孙云霞，杜 斌，王 涛.活血化痰方改善大鼠非酒精性脂肪肝生化指标的实验研究［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18（22）：211-215.

［19］马德权.治疗非酒精性脂肪肝中医药研究进展［J］.首都医药，2013，5（2）：21-23.

［20］郭留芹，姜春萌，王朝晖.柴胡、丹参复方对非酒精性脂肪肝大鼠的干预［J］.中国临床康复，2006，10（15）：114-117.

［21］郭建利，张睦清，韩 雪，等.丹参不同组分防治大鼠非酒精性脂肪肝模型作用机制的研究［J］.河北中医药学报，2012，27（1）：8-9.

［22］张 霖，陈育尧，孙学刚，等.虎杖苷对非酒精性脂肪肝大鼠保护作用及机制研究［J］.陕西中医，2010，31（6）：756-758.

［23］江庆澜，潘锦瑶，马 军，等.虎杖水提液对非酒精性脂肪肝大鼠脂肪组织基因表达的调控作用［C］//中华医学会第七次全国消化病学术会议论文汇编：下册.济南：中华医学会消化病学分会，2007：885-886.

［24］Arosio B，Gagliano N，Fusaro LM，et al.Aloe-Emodin quinone pretreatment reduces acute liver injury induced by carbon tetrachloride［J］.Pharmacol Toxicol，2000，87（5）：229-233.

［25］周利玲，吴和平，李树平，等.大黄素对鹤鹑脂质代谢的影响研究［J］.实用预防医学，2006，1（4）：821-823.

［26］孙 霞，梁国庆，沈 礼，等.大黄减肥作用的实验研究［J］.宁夏大学学报：自然科学版，2001，22（3）：328-330.

［27］孟民杰，杨钦河，王 强，等.不同治法方药对大鼠脂肪肝Kupffer细胞ERK1/2蛋白活性的影响［J］.中国病理生理杂志，2007，23（8）：1551-1555.

［28］杨钦河，欧 健，孙升云，等.疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞P13Kp85α蛋白表达的影响［J］.广东药学院学报，2009，25（1）：62-66.

R285.5

：A

：1001-1528（2015）05-1072-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.05.032

2014-05-10

国家自然科学基金资助项目 （30873424）

吴 丽 （1976—），女，硕士，讲师，从事中医药治疗消化系统疾病机制研究。Tel：（025）85811625，E-mail：wuli87107@ 163.com