麝香保心丸安全性研究概述

魏姗姗， 詹常森，2， 邓中平

（1.上海和黄药业有限公司，上海200331；2.上海中药固体制剂创新工程技术研究中心，上海200331；3.上海中医药大学药物安全评价研究中心，上海201203）

麝香保心丸安全性研究概述

魏姗姗1， 詹常森1，2， 邓中平3

（1.上海和黄药业有限公司，上海200331；2.上海中药固体制剂创新工程技术研究中心，上海200331；3.上海中医药大学药物安全评价研究中心，上海201203）

通过查阅文献、分析现有研究资料，将麝香保心丸的安全性研究归纳为毒理学研究、临床安全性研究及配伍减毒机制研究三部分进行阐述及评估。毒理学实验提示注意监测女性患者的凝血指标和甘油三酯水平。麝香保心丸临床应用不良反应发生率低，长期服用可耐受。蟾酥通过干扰能量代谢等通路产生心脏毒性，含等剂量蟾酥的麝香保心丸不会出现上述通路。麝香保心丸是一种安全的治疗冠心病、心绞痛的药物，且长期用药安全可耐受。

麝香保心丸；安全性；配伍减毒；循证医学

麝香保心丸是1974年由上海市卫生局牵头，上海中药一厂 （现上海和黄药业）和以华山医院戴瑞鸿教授为主的专家组在宋代著名方书 《太平惠明和剂局方》苏合香丸的基础上研制开发的。在原方基础上，对其有效成分进行筛选，保留了原方中的血管活性成分，去除了药效不明显或者有害的成分后，历经冠心苏合丸、苏冰滴丸、人参苏合香丸等阶段，优化确定了现有麝香保心丸的组方。上市以来，用药人群累计超过1.5亿人次。本文综合介绍了上海和黄药业有限公司承接国家基金项目进行的多项研究及文献报道的安全性相关内容，包括麝香保心丸的毒理学研究、临床安全性研究及配伍减毒机制研究三个方面。

1 毒理学研究

1.1 小鼠急性毒性试验 1999年进行了小鼠急性毒性试验。采用ICR小鼠，雌雄各半。经预实验后进行最大给药量试验。实验采用小鼠20只，雌雄各半，按最大剂量7 g/kg灌胃给药，相当于临床用药量的2 000倍以上。连续记录7 d内动物的死亡状况及毒性反应。结果发现麝香保心丸灌胃最大给药量7 g/kg，即刻发现动物有呼吸急促、或跳跃等现象，观察7 d无动物死亡。

1.2 大鼠长期毒性实验 2009年进行了大鼠口服麝香保心丸6个月长期毒性试验。健康Wistar大鼠，雌雄各半，按体重分层随机分组分为麝香保心丸低剂量组、中剂量组、次高剂量组、高剂量组和赋形剂对照组共5组，每组40只。低剂量组、中剂量组、次高剂量组和高剂量组各组分别相当于人临床日用药量每1 kg体质量的8倍、15倍、43倍及86倍；本次试验未观察到毒性的剂量 （NOAEL）为97 mg/（kg·d），相当于人每1 kg体质量临床日用量的43倍。发生毒性反应的剂量为194mg/（kg·d），相当于人每1 kg体质量临床日用量的86倍，毒性反应主要表现在引起个别雌性动物凝血指标和甘油三酯水平的改变，给药期间发生的指标改变在经过4周和8周恢复期后均无明显异常。根据大鼠长期毒性试验结果，建议在临床应用中注意监控女性患者的凝血指标及甘油三酯水平。

2 临床安全性研究

麝香保心丸临床上主要用于冠心病心绞痛、心肌梗塞患者的急性发作治疗，及长期服用，作为冠心病患者的二级预防。临床相关安全性研究包括国家不良反应检测系统报告分析、文献报道的临床应用不良反应、长期用药的安全性耐受性临床试验及大规模的循证医学研究。

2.1 临床应用不良反应 据国家药品不良反应监测系统反馈的麝香保心丸药品不良反应/事件报告，2009—2013年收集到的不良反应分别为60例次、98例次、116例次、272例次、375例次，不良反应发生率经估算分别为0.001%、0.000 9%、0.000 5%、0.000 5%、0.000 4%，均小于0.01%，属于十分罕见范围［自发报告系统的药物不良反应报告率按10%计，用药频度按销售量/最大日用剂量计，则年度不良反应发生率=（当年报告例数×10/当年的用药频度×100%）］。不良反应集中在麻舌感、口麻木、恶心、呕吐、胃肠不适、皮疹、瘙痒、、头晕、心悸、胸闷。损害部位以口舌、胃肠道系统、皮肤及心血管系统最常见。

关于麝香保心丸的临床应用，已有多项Meta分析研究。徐传新等［1］进行了一项麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的系统评价的Meta分析，全面检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库的相关文献 （1997—2011.5），筛选到有应用麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的随机对照试验 （RCT），按照纳入与排除标准选择试验，采用Rev Man5.0软件进行Meta分析。共纳入30项RCT，包括3 153例患者。其中有10项RCT报道了不良反应的发生情况［2-11］，其中试验组483例 （不良反应10例），对照组436例 （不良反应18例），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义 ［OR= 0.57，95%CI（0.29，1.11），P=0.10］。不良反应包括唇舌麻木、胃肠不适、头痛等不良反应。麝香保心丸组中出现不良反应的患者，休息后症状均自行缓解。其它麝香保心丸治疗冠心病、心肌梗死、不稳定型心绞痛的多项Meta分析［12-15］也报道了反应麝香保心丸不良反应的临床试验，包括头疼、口舌麻木、上腹不适、皮下瘀斑、返酸、头晕、头痛，发生率低，且均未影响试验进行。

2.2 长期用药安全性临床研究［16］经过临床经验的积累，发现长期使用麝香保心丸能够有效改善冠心病患者生活质量、改善远期预后，对冠心病的整个病程起到积极的治疗作用。2005年上海和黄药业有限公司与华山医院合作开展的麝香保心丸长期用药的安全性临床研究进一步验证了其长期受益和安全性，为麝香保心丸的冠心病二级预防提供有效的循证医学证据。

该研究前期为前瞻性、随机、非盲对照临床试验，后期为队列研究。选择2005年5月—2006年6月就诊的冠心病稳定型心绞痛患者200例，随机分为麝香保心丸组 （治疗组）和对照组，每组100例。两组采用常规冠心病药物治疗，治疗组加用麝香保心丸 （每次2丸，每天3次）至少6个月。所有患者随访终止时间为2008年1月，记录用药情况和临床事件等。主要终点为各类心血管事件的复合终点。试验结果显示长期服用麝香保心丸 （至少6个月）可明显减少心绞痛事件及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。麝香保心丸服用期间，麝香保心丸组治疗后各时点的血常规无明显异常；治疗后各时点肝、肾功能无明显异常；血糖、血脂水平未见异常，无严重心律失常发生。麝香保心丸组出现口腔局部不良反应 （唇舌麻木感）1例 （1.1%），轻度胃部不适1例 （1.1%）；对照组出现局部疱疹1例 （1.1%），患者转归良好，无严重不良事件发生。未观察到恶心、明显心率下降、荨麻疹以及其他不良反应。

为进一步评估慢性冠心病患者长期服用麝香保心丸的风险及收益，2011年在全国100家医院开展了随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照评估麝香保心丸治疗慢性稳定性冠心病的临床转归的大规模循证医学研究。2 700例慢性稳定性心绞痛患者，分为标准药物治疗+安慰剂及标准药物+麝香保心丸两组，随访2年。该临床试验目前尚未完成，截止至2014年2月，全国100家临床研究中心入组2 741例，发生终点事件99例，严重不良事件24例。终点事件包括不稳定性心绞痛住院、心梗、脑卒中、心衰、死亡、GABG手术等，其中不稳定性心绞痛住院最多，为68例。严重不良事件分别为多发性骨髓瘤、胃溃疡、膀胱上皮癌、破伤风免疫球蛋白过敏、急性肾盂肾炎、双上肢酸胀、肺癌、肺炎住院、慢性阻塞性肺气肿、左锁骨下动脉起始段闭塞、上呼吸道感染、肋软骨炎、头痛脑出血住院、复查冠脉造影住院、常规体检住院、PCI术后一年住院复查、前列腺恶性肿瘤、转氨酶升高导致住院、胸闷胸痛住院 （非冠心病）、腹壁脓肿导致住院、胆囊结石、胆囊炎、前列腺炎入院手术、Ⅱ型糖尿病住院、股骨颈骨折住院治疗、右前臂皮肤软组织割裂伤各1例次。目前该临床试验未发现与麝香保心丸有关的严重不良事件。可能与麝香保心丸有关的不良事件为胃部不适、口唇麻木、胃肠道反应等，与临床检测及文献报道类似，具体发生率及与对照组的比较尚未统计。

3 配伍减毒机制研究

麝香保心丸临床应用安全，但其组方中含毒性药材蟾酥，为此采用心电图客观评价蟾酥、麝香保心丸对心脏的影响，进一步运用基因组学和代谢组学评价蟾酥的急性毒性，阐明麝香保心丸配伍减毒效果及其内涵机制。

实验动物采用SD大鼠 （体质量180～210 g），蟾酥各剂量组 （分为128、64、34、16 mg/kg）麝香保心组 （折合含蟾酥16mg/kg）、生理盐水组共6组，每组8只，雌雄各半。

采用MPA多道生物信号分析系统测量和分析给药前后大鼠的心电图。蟾酥各组给药后的心率、心电图波形及PR间期均有不同程度的变化，包括心率降低、波形变化等心律失常或心肌缺血或缺氧的表现。麝香保心丸组心电图未见上述不变化，提示对心脏影响较小。

对实验大鼠血清进行代谢指纹谱分析，研究代谢组学的减毒表现及机制。质谱数据进行偏最小二乘法-判别分析（PLS-DA）分析，结果显示等量蟾酥的麝香保心丸组代谢组学表现比蟾酥组更接近正常组。与空白组的正常水平相比，蟾酥各给药组的大鼠血清中绝大多数溶血磷脂酰胆碱（Lyso-PC）类潜在生物标志物的代谢水平均下调，而脂肪酸类化合物中花生四烯酸的代谢水平上调，油酸和亚油酸的代谢水平下调。说明蟾酥干扰了心肌的脂质代谢 （包括磷脂和脂肪酸代谢），导致心肌的能量代谢紊乱。而麝香保心丸给药组中，虽然各化合物的含量与正常组相比有所偏移，但与含等量蟾酥的蟾酥组相比，更接近正常对照组，这提示麝香保心丸中的某些成分，可通过增强机体抗脂质过氧化的能力，从而降低心肌损伤。

通过差异表达基因分析和差异表达基因的通路富集分析研究蟾酥配伍减毒机制。差异表达基因分析可知，蟾酥16 mg/kg剂量组和128 mg/kg剂量组蟾酥均可影响大鼠心脏的离子稳态和肌动蛋白构建，而蟾酥组方成麝香保心丸后，其破坏离子稳态、损伤肌动蛋白等相关毒性均未出现，保留了细胞外基质构建和纤维胶原构建的功能。差异表达基因的通路富集分析发现，蟾酥16 mg/kg剂量组涉及脂肪酸代谢通路，推测该剂量蟾酥通过影响离子稳态和肌动蛋白构建干扰了大鼠心肌的收缩、机体的抗凋亡调节，加速了能量的消耗从而导致脂肪酸类代谢的增强；蟾酥组方成麝香保心丸后其相应的脂肪酸代谢通路未出现，且麝香保心丸涉及了细胞外基质受体作用的通路，与麝香保心丸可以影响细胞外基质构建的生理过程一致，表明蟾酥与其他药物配伍后，其作用与单独使用不同，毒性降低。

综上所述，麝香保心丸代谢组学和基因组学研究显示：蟾酥的毒性作用靶点和途径在麝香保心丸组中均未体现；麝香保心丸配伍后可明显增强血压调节作用相关基因的表达，有利于防止蟾酥导致的心脏损害。结果表明麝香保心丸配伍后达到了减毒效果，保证临床用药的安全。

4 总结

麝香保心丸临床前安全性研究提示临床应用过程中注意监控女性患者的凝血指标及甘油三酯水平，但现有的临床应用经验未观测到明显凝血指标改变及甘油三酯水平升高。现有临床应用不良反应报告分析、长期安全性临床研究以及大规模的循证医学研究显示麝香保心丸临床应用过程中不良反应发生率低，且长期用药可耐受。基因组学和代谢组学表明麝香保心丸复方配伍后通过避免毒性作用靶点与增强心脏保护两方面因素达到减毒效果，保证了临床用药的安全。综上所述，麝香保心丸是一种安全的治疗冠心病、心绞痛的药物，且长期用药安全可耐受。

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魏姗姗（1986—），女，工程师，从事药理、毒理、临床研究工作。Tel：（021）62506452，E-mail：shanshanw@shpl.com.cn