轻度认知功能障碍与抑郁关系

轻度认知功能障碍与抑郁关系

吕扬李峥

(北京协和医学院护理学院，北京100144)

关键词〔〕轻度认知障碍；抑郁；痴呆

中图分类号〔〕R742〔文献标识码〕A〔

通讯作者：李峥(1967-)，女，教授，博士，博士生导师，主要从事精神科护理及慢病自我管理研究。

第一作者：吕扬(1989-)，女，硕士在读，主要从事精神心理卫生研究。

由于中晚期痴呆治疗效果不佳，研究的焦点已逐渐转向早期诊断和早期干预〔1〕。作为介于正常老化和痴呆的过渡状态，轻度认知功能障碍(MCI)1999年被Petersen等〔2〕提出后，已成为了近年来国内外关于痴呆和认知功能领域的研究热点和焦点。目前针对MCI的研究主要集中于流行病学调查〔3，4〕，筛查工具研究〔5，6〕及探讨MCI的转归〔7，8〕。此外，另一个备受争议的焦点问题为MCI与抑郁二者关系的研究。初始针对MCI患者抑郁状况开展的研究相对较少，因老年期抑郁同样会导致认知功能下降，为排除这些情感性疾病所造成的“假阳性”MCI患者，抑郁常被作为MCI的排除标准。然而，随着相关研究的逐渐深入，很多学者证实抑郁对MCI的病程、转归及预后都会产生重要影响〔9〕。

1抑郁对MCI发病的影响

上世纪初开始，国外便开展了大量的队列研究，旨在验证抑郁是否为MCI的危险因素。Barnes等〔10〕对美国2 220名65岁以上社区老人采用流调中心抑郁量表(CES-D)调查显示，基线有轻度抑郁的老人6年后患MCI的风险是无抑郁老人的1.38倍，而中重度抑郁则高达2.2倍，且调整了心血管疾病等混杂因素后，此结果并未有显著性改变，提示抑郁可能为MCI的独立危险因素。Geda等〔11〕研究同样显示，抑郁可增加MCI患病风险1.9倍(P=0.08)。Ravaglia等〔12〕同样认可抑郁会增加MCI发生的风险，且在非遗忘型MCI患者中更突出。此外，因女性人均寿命较长，随增龄更有可能受累于认知功能障碍疾病〔13〕。研究发现〔14〕，在调整了基线认知功能、是否接受激素治疗等多个混杂因素后，抑郁仍会增加老年女性患MCI风险的2倍，在85岁以上高龄女性中甚至近4倍(OR=3.91，P=0.008)，因此，提示对高龄老年女性更应重点监测和关注其情绪变化。而Panza等〔15〕对2 963名老年人随访3.5年后发现，老年抑郁量表(GDS)测得的抑郁状况与MCI发病并无相关性(P>0.05)。这些研究结论相悖可能与MCI概念的界定、抑郁测量工具及随访时间各异有关。

此外，Steenland等〔16〕对“抑郁”进行更深入的剖析发现，只有近期(2年之内)有抑郁主诉的老人才是MCI患病的高危人群，抑郁史并非是其影响因素。且在为期2.6年的随访中进一步发现，抑郁持续状态或间歇性发作对MCI发病有显著意义，而抑郁情绪有所改善的患者则与随后MCI的发生并无相关，指出在随访中动态监测抑郁状况的重要性，并提出抑郁的有效治疗可能会避免MCI的发生。而有研究指出，虽经系统、有效的药物治疗，老年患者的抑郁情绪可完全改善，但其认知功能仍低于与其年龄、教育程度匹配的正常老人水平，记忆与执行功能损害尤为突出，与日后进展为MCI或痴呆等认知障碍疾病仍息息相关〔17～19〕，提示早期避免老年人抑郁情绪对防止认知功能相关疾病发生的重要性。

此外，有研究旨在探讨MCI的发生风险是否会随抑郁的严重程度而增加。Barnes等〔10〕以CED-S得分在0～2为无抑郁、3～7分为轻度抑郁、8分为中重度抑郁为界，测得对应MCI的发病率分别为10%、13.3%、19.7%，即基线抑郁程度越重，MCI风险越高。Geda等〔11〕发现，MCI的累计发生率与GDS测得的抑郁严重程度无关，且抑郁持续时间对MCI亦无显著影响。还有研究者察觉到抑郁的首发年龄对MCI有重要影响〔16〕，即老年人若在60(或65)岁后出现抑郁，则更有可能进展为MCI，甚至为痴呆〔20〕。提示晚发性老年抑郁患者为发生各种认知功能障碍疾病的高危人群，医务人员应密切监测其认知功能的变化，并及早进行针对性干预措施，以延缓其认知功能出现不可逆转的下降。

综上，抑郁是否为MCI独立危险因素的结论并未得到研究者的一致认同，抑郁的严重程度、持续时间等对MCI的影响也未明确，同样需要研究者通过系统、严谨的设计进一步确证。这些研究结果的不一致可能与MCI诊断标准、抑郁筛查工具以及随访时间各异有关。如CES-D包含躯体性障碍条目，故用于老年抑郁患者可能会存在偏倚〔21〕。而仅根据这些筛查工具的分值来界定抑郁的严重程度，可能也会对MCI发生风险与抑郁严重程度关系的判定造成误读。

2抑郁对MCI进展为痴呆的影响

研究发现〔12，22～24〕，MCI患者常并发抑郁症状，远高于无认知功能损害的老人。Solfrizzi等〔22〕调查显示，63.3%的MCI患者存在抑郁情绪(49.3%轻度抑郁与14%重度抑郁)。美国一项研究报道显示，MCI患者抑郁的累计发生率为26%〔23〕。Feldman等〔24〕研究指出，59%MCI患者存在神经精神症状，如抑郁、焦虑、淡漠、易怒，尤以抑郁多见。虽然抑郁在MCI患者的流行趋势报道有所差异，但研究指出，MCI与抑郁共病的患者伴有更多的认知功能减退，是进展为痴呆更高危的人群〔25〕，即使出现轻微的抑郁情绪，也会进一步损害MCI患者的认知功能，从而合并抑郁的MCI患者会在更短时间内进展为痴呆。

Modrego等〔26〕研究显示，伴有抑郁情绪的MCI患者是非抑郁MCI患者进展为痴呆的2倍。Gabryelewicz等〔27〕研究同样显示，认知功能进一步下降以及进展为痴呆的MCI患者与认知功能稳定的患者相比，其基线抑郁水平有极显著性差异(P=0.001)，进一步支持了MCI患者合并抑郁会加重认知功能损害，从而增加进展为痴呆风险的结论。Devanand等〔28〕的研究同样显示，抑郁会增加MCI患者进展为痴呆的2.94倍(P<0.05)。但Panza等〔29〕对139例MCI患者经3.5年随访后，否认了抑郁作为MCI向痴呆进展的危险因素的结论(RR=1.42，95%CI：0.48～4.23，P<0.05)，且一般人口学变量与血管性危险因素对二者的关系也无显著影响。另一项对124例门诊就诊的MCI患者随访2年的研究却显示抑郁是MCI向痴呆转化过程中的保护因素(OR=0.10，95%CI：0.02～0.4，P=0.001)，合并抑郁症状的38例患者痴呆的转化率只有7.0%，甚至低于无任何负性情绪的MCI患者(24%)〔30〕，作者指出这可能与抗抑郁药物的潜在作用有关。Rozzini等〔31〕对此假设进行了验证，基线给予抑郁患者选择性5羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物治疗后，其认知功能反而比无抑郁者更能保持稳定，肯定了抗抑郁药物在MCI转化为痴呆过程中的保护作用。还有研究〔26〕指出，转化为痴呆的MCI患者更多地表现出对抗抑郁药物治疗反应不良。这些研究提示医护人员要警惕MCI伴有抑郁的患者，其对药物治疗效果不佳可能是其认知功能进一步衰退，进展为痴呆的征象。此外，还可将对MCI患者实施积极有效的抗抑郁治疗作为干预目标，同时采取系统地提高认知功能的措施，可能会延缓或防止痴呆的发生。

以上研究分析，尚不能得出抑郁为MCI进展为痴呆的危险因素。且很多研究都存在局限性，如采用CES-D或GDS等筛查工具都不足以诊断抑郁，而抑郁是个人一段时间内的情感体验，可能会随着时间或环境而变化，仅基线抑郁水平或许并不能准确地预测其在MCI进展为痴呆过程中的作用。有研究指出〔32〕，MCI患者可在较长时间内认知功能保持稳定，而目前研究的随访时间多在5年以下，有可能弱化了抑郁对MCI及转归的影响。此外，Chilovi等〔30〕的研究指出，抑郁不是MCI进展为痴呆的危险因素，而淡漠才是此过程中最重要的危险因素(OR=7.07，P=0.003)，60%伴有淡漠的MCI患者转化为痴呆，远高于抑郁者(7.0%)，并指出很多研究可能将“淡漠”或其他症状误判为“抑郁”。目前针对这一重要问题尚无明确定论，亟待设计严谨的大规模、多中心、随访时间长的研究。这些争议问题的确证对延缓或防止MCI患者进展为痴呆有重要意义。

3抑郁为MCI发病的早期表现

有研究者认为抑郁并非为MCI或痴呆的危险因素，而是MCI发病的早期表现〔33〕。由于MCI仍保持有完整的日常生活能力，认知功能下降的症状较隐匿，尤其对于较高教育水平的个体，可较好地代偿MCI的早期症状，因而表现出的只是情绪上的改变，而非是抑郁引起MCI或加重其认知功能损害而最终进展为痴呆，即抑郁、MCI、痴呆三者有共同的病理损害和危险因素〔34〕。一项回顾性研究发现，抑郁和痴呆发生时间的间隔越短，患痴呆风险越大，提示当抑郁症状和认知症状的发生在时间点上相接近时，更可能是源于同一神经病理学改变〔35〕。此外，很多研究者认为，高血压、冠心病、脑卒中等心脑血管性疾病可能是抑郁与MCI共同的危险因素，对二者的关系有潜在的桥梁作用〔9〕。合并心脑血管危险因素的抑郁患者相比于单纯抑郁患者，伴有更多的认知功能损害〔36〕，且有研究同样支持了这些并发症会增加MCI的患病风险〔37〕。而这些心脑血管危险因素究竟在抑郁、MCI、痴呆之间的关系发挥了何种作用仍不确定。

更有学者提出假设〔9〕，认为抑郁、MCI、痴呆可能是痴呆进展过程中没有明显界限的三部曲，是同一疾病在不同阶段的表现。该假设指出，早期识别老年人的抑郁问题，有可能减少MCI的发生、延缓或防止MCI转化为痴呆。还有研究以遗传学等为载体，旨在发现基因对MCI与抑郁二者关系的影响。Geda等〔11〕的研究确证了抑郁与ApoE4基因型对MCI有协同作用(HR=5.1，P<0.01)，可能在携带有易感基因的人群中，抑郁才能促进MCI发病。Devanand等〔38〕则表明，MCI更大程度上可能是基因、环境等多个因素共同作用的结果，并非由个别因素或少数因素的简单叠加而成。

综上，有关抑郁在MCI的发病或进展为痴呆过程中的作用非常复杂，抑郁是否为MCI的危险因素或早期表现目前尚不确定。不同研究的设计方法、人群的纳入排除标准、来源(大规模筛查或社区、医院)、MCI和抑郁等概念界定不清以及测量工具、随访时间各异等导致了研究结果间存在很大差异，且缺乏可比性。此外，认知功能、抑郁等都与自身文化程度，个人情感体验等息息相关，但不能完全否认抑郁与MCI及痴呆的相关性。在老年人群中，仍应对抑郁问题及认知功能给予高度的关注和重视。

对尚保持正常认知功能的老年抑郁患者，应密切监测其认知功能及抑郁症状的变化，同时积极给予药物或心理治疗，消除不良情绪，有利于减轻认知功能损害，进而减少MCI发生风险；而对MCI合并抑郁患者，在此认知功能尚能逆转的阶段，积极采取抗抑郁治疗也可有效地帮助MCI患者在尽可能长的时间内认知功能保持稳定，延缓甚至阻断其向痴呆进一步进展。因此，可以尝试开展高质量、设计严谨、随访时间长的多中心随机对照临床实验。

此外，有关心脑血管因素在抑郁、MCI、痴呆关系的作用仍需要进一步研究和探索。且抑郁对不同分型MCI患者的发病、转归的影响尚处于研究初级阶段，对此领域的进一步探索将成为未来的研究方向。

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〔2013-07-19修回〕

(编辑张慧)