诱骗受体3与非肿瘤疾病研究进展

杨　洋　苏文凌　(天津市胸科医院内分泌科，天津　300222)



诱骗受体3与非肿瘤疾病研究进展

杨洋苏文凌(天津市胸科医院内分泌科，天津300222)

〔关键词〕诱骗受体3;炎症;细胞凋亡;免疫调节

第一作者:杨洋(1977-)，女，主治医师，主要从事糖尿病相关研究。

诱骗受体3是一个在抗细胞凋亡及抗炎、免疫调节等方面具有重要作用的新蛋白因子〔1〕，既往的研究多集中在诱骗受体3与肿瘤的相关性方面，但越来越多的研究发现其在非肿瘤性疾病中亦扮演重要角色，故本文针对其在结缔组织疾病、肺纤维化、糖尿病、肠道炎症等方面加以综述。

1　诱骗受体3　的概念

1998年Pitti等〔2〕发现一种可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员，称为诱骗受体3(又称TR6)，DcR3基因定位于人类第20号染色体长臂，20q13. 3。DcR3 mRNA序列全长1114 bp，含1个开放读码框，编码300个氨基酸，N末端前29个氨基酸为信号肽序列，蛋白分子量约35，000，但与其他大部分肿瘤坏死因子受体超家族成员不同的是DcR3缺乏明显的跨膜结构，故属于分泌性蛋白。在正常人的胚胎肺、脑、肝、胃、脊髓、淋巴结、气管、胰腺、脾脏及结肠均有表达〔3，4〕，DcR3可与Fas、HVEM、DR3竞争结合其相应配体FasL、LIGHT及TL1A(肿瘤坏死因子配体相关分子1A)，抑制细胞凋亡，在细胞的生长、分化、死亡以及免疫调节等方面发挥重要作用，与多种疾病等密切相关。

2　诱骗受体3　与各种疾病的关系

2. 1诱骗受体3与皮肤病有研究显示，与健康对照人群比较，研究者采用免疫组化的方法在急性银屑病牛皮癣患者皮肤中观察到大量TL1A及其受体DR3、DcR3表达，同时在牛皮癣患者皮损病灶处DcR3/TL1A表达也明显高于非皮损处，故认为TL1A和它的2个受体之间的作用可能在慢性炎症性皮肤损害中扮演一定的作用〔5〕。此外也有研究者发现在银屑病患者上皮角蛋白细胞中DcR3表达增多，在外周血和皮损中同时检测了DcR3含量，血清学分析表明DcR3表达上调，FASL表达下降。其机制可能与表皮生长因子受体被表皮生长因子激活后转化成转化生长因子-α，后者刺激DcR3产生有关;在表皮生长因子受体(-)敲出的小鼠或者应用其抑制剂后，TNF-α的上调作用被抑制，说明核受体通路中表皮生长因子受体的确在炎症因子的表达上起到一定的作用〔6〕。

2. 2诱骗受体3与肝脏疾病日本基因组扫面研究发现，TL1A基因是胆汁淤积性肝硬化患者的特异性基因，该研究分别采用ELISA和免疫印迹方法分析了110名原发性胆汁淤积性肝硬化患者和416名健康人血清和肝脏局部的TL1A和 DcR3的表达情况，结果表明在血清和组织中二者的表达明显升高，其机制尚不明确〔7〕。另有研究发现在乙肝患者体内血清中DcR3水平明显高于健康对照组，且DcR3水平与乙肝DNA复制表达水平正相关，因此认为在乙肝B/E抗原阴性的人群中DcR3可作为慢性肝炎急性发作的预测因子，实验同时得出预测肝炎急性复发的标准为1. 22 μg/ml，敏感度为87. 5%，特异度为84. 4%〔8〕。

2. 3诱骗受体3与肠道疾病有研究利用528名肠道炎症患者和549名健康对照者进行基因组学分析证实，肠道炎症性疾病特别是儿童肠道疾病的主要基因变异位于20Q13，DcR3(基因序列号: TNFSF 6B)的基因变异检测和蛋白功能分析均提示其在肠道炎症性疾病中扮演一定角色〔9〕。溃疡性结肠炎是一种病因不明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病程漫长，常反复发作，如果能通过外周血清学检查发现随访病情进展十分重要。一项64名溃疡性结肠炎患者和56名健康对照组参与的研究显示，急性溃疡性结肠炎患者血清DcR3水平明显高于对照组升高(P＜0. 000 1)，而治疗之后DcR3水平明显下降;同时DcR3 mRNA在溃疡局部表达量明显增多，此外随着DcR3血清水平升高，TL1A的水平亦升高，故认为血清DcR3水平可作为溃疡性结肠炎的标志物，并指出TL1A/DcR3信号途径在溃疡性结肠炎中扮演一定的角色，需要进一步挖掘其机制〔10〕。此外在小肠克隆氏疾病患者体内DcR3和TNF-1A表达也上调，进一步证明小肠炎症反应与DcR3水平明显相关，抗炎治疗后相关性明显减轻〔11〕。

2. 4诱骗受体3与肾脏疾病IgA肾病主要的病理表现是单核细胞的浸润，这些细胞包括T细胞和巨噬细胞。曾有研究表明，DcR3基因治疗可以阻止肾小球肾炎的进展，那DcR3是否可以阻止IgA肾病的进展呢?研究者利用一个B细胞缺乏的转基因小鼠进行研究，该小鼠T细胞活跃，NF-Kb活性最强，然而注射DcR3质粒21 d后，我们发现与对照组比较DcR3基因治疗组的T细胞的活性和增殖被抑制;血清中炎症因子水平降低;尿蛋白、肾功能和肾脏病理均得到改善;抑制T细胞和巨噬细胞在肾间质中的浸润;减少肾小球凋亡指数，可见DcR3同样可以阻止IgA肾病的进展〔12〕。此外有研究检测了316名肾脏病晚期长期透析患者的血清DcR3水平，分析其与心血管和全因死亡率的关系，基线资料显示DcR3与炎症标记物，CRP IL-6、ICAM-1、VCAM-1呈明显正相关，统计分析显示多发的心血管疾病和全因死亡与DcR3水平升高有关〔13〕。

2. 5诱骗受体3与糖尿病众所周知，胰岛移植中胰岛细胞的原发失效是非常严重的问题，而利用转基因技术使大鼠胰岛β细胞表达人类的DcR3，从而明显的减轻了移植中的原发性失效问题，提高胰岛细胞成活率〔14〕;体外实验中还发现DcR3通过抑制IFN-γ和IL-1β或TNF-α和IL-1β减少β细胞的凋亡和失效，深入探讨发现DcR3正是通过上调或下调Fas/FasL凋亡信号转导通路下游的两个基因Adcyap1和Bank1来实现的，这为糖尿病的治疗提供了新的方向〔15，16〕。另一方面，DcR3通过对树突细胞的免疫调节来解决移植中原发性失效的问题，即同时表达DcR3和GAD65的树突细胞可以抑制T细胞的增殖，使胰岛移植长期耐受，提高成活率〔17，18〕。这种过继移植将成为1型糖尿病治疗的手段，此外DcR3本身可用来治疗自身免疫性糖尿病，DcR3可以改善小鼠自身免疫性新月体肾小球肾炎的状况，其机制是下调了T细胞的反应应答，这一点适用于自身免疫性糖尿病〔19〕。DcR3的转基因鼠通过减轻胰岛炎来避免发生自身免疫性糖尿病和环磷酰胺引起的糖尿病〔20〕，通过注射DcR3的质粒和蛋白，调节树突细胞的分化和成熟，也能防止非肥胖的糖尿病小鼠发展成自身免疫性糖尿病〔21〕。临床上我们也发现在2型糖尿病合并冠心病人群中，DcR3的血清含量是升高的〔22〕，可见DcR3确有可能在糖尿病的发病中扮演一定的角色。

2. 6诱骗受体3与呼吸道疾病DcR3类似物可以减轻FasL导致的肺部炎症所引起的中性粒细胞浸润，以及支气管肺泡灌洗液中的炎症介质〔23〕; DcR3蛋白尾静脉注射肺纤维化大鼠，可以减轻大鼠肺部的炎症反应和纤维化程度，其机制可能与DcR3竞争抑制FAS/FASL通路，导致FASL引起的炎症反应减轻有关〔24〕，我们也曾经在肺纤维化患者外周血中检测出DcR3的表达量明显高于对照组。新近研究证实，在肺炎球菌肺炎中DcR3类似物可以减轻巨噬细胞的防御功能，减轻T细胞活性，最终达到抑制炎症反应的作用〔23〕。

2. 7诱骗受体3与败血症、关节炎等败血症的临床症状与全身非感染性炎症反应类似，那么临床中如何能够准确鉴别诊断呢?研究显示:采用ELISA方法分别检测118名健康人、24名败血症患者、43名全身非感染性炎症反应病人的血清，结果败血症患者体内DcR3水平明显升高，而且DcR3的表达量与APACEEⅡ积分(败血症最常用的指标，代表其严重程度)正相关，可见DcR3可作为区分败血症与全身非感染性炎症反应的一个指标〔25〕。此外，在关节炎患者关节病变局部、糖尿病合并冠心病患者以及长期腹膜透析患者等体内均检测到DcR3的表达量增加，可见其在各种急慢性炎症反应性疾病中均有重要的作用。

3　展望

综上所述，DcR3在各种急慢性疾病中均有明显升高的血清学或组织学表达，在非肿瘤性疾病的炎症反应、细胞凋亡、免疫调节等方面参与的疾病的进展，未来可能成为继肿瘤之后，以上各类临床常见疾病的血清学标记物。

4参考文献

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〔2015-10-10修回〕

(编辑苑云杰)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5961-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 140

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕