大豆异黄酮防治阿尔茨海默病作用研究进展



大豆异黄酮防治阿尔茨海默病作用研究进展

王龙梓

(山东淄博职业学院护理学院，山东淄博255314)

关键词〔〕大豆异黄酮；雌激素；阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；氧化应激；炎症反应

第一作者：王龙梓(1976-)，男，硕士，讲师，主要从事神经药理学和脑血管药理学研究。

阿尔茨海默病(AD)主要表现为记忆和认知障碍，主要病理学特征是老年斑(SP)和神经原纤维缠结(NFTs)的形成及神经元细胞和神经突触的丢失。SP的主要成分是β淀粉样蛋白(Aβ)，微管相关蛋白tau蛋白高度磷酸化导致NFTs形成。AD的形成和发展与Aβ毒性、氧化损伤、炎症反应等原因导致的神经元细胞变性、凋亡和坏死密切相关〔1〕。大豆中的植物雌激素即大豆异黄酮(SI)，可模拟雌激素激动雌激素受体产生弱的雌激素活性。SI是一种黄酮类化合物，主要活性成分有染料木黄酮(GEN)，大豆黄素(DAI)，黄豆黄素(GLY)等。SI及其活性成分可通过多种作用机制抑制Aβ毒性、tau蛋白表达和磷酸化及抑制神经元细胞丢失，从而产生防治AD的作用。本文综述近年来SI防治AD作用及其机制的研究进展。

1SI影响AD病理学特征

1.1SI调节Aβ代谢

1.1.1SI抑制Aβ生成Aβ为AD的主要病理变化，目前将Aβ作为研究防治AD药物的主要靶点。Aβ的前体蛋白为淀粉样前体蛋白(APP)，APP异常代谢使Aβ生成增多，形成SP。β位点剪切酶(BACE)即β分泌酶和γ分泌酶，水解APP，促进Aβ形成〔2〕。早老素(PS)-1是γ分泌酶的催化部位和活性基团。PS-1的病理作用是促进Aβ沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加 tau 蛋白磷酸化及释放凋亡因子和提高糖原合成激酶(GSK)-3β活性而诱导细胞凋亡〔3〕，最终导致SP和NFTs的形成。在AD动物模型中，SI可抑制Aβ和D-半乳糖诱导的PS-1表达。方正清等〔4〕将Aβ25～35注入大鼠单侧大脑海马制备AD大鼠模型。造模3 d后给予SI 1，3，9 mg/kg灌胃给药21 d，检测结果显示：与对照组大鼠相比，三组SI组AD大鼠学习记忆能力明显改善，海马组织PS-1表达明显降低。Hsieh等〔5〕将D-半乳糖连续给予小鼠50 d诱导衰老小鼠模型，在此期间给予SI每周5 d。发现SI明显抑制D-半乳糖诱导的脑中PS-1和Aβ蛋白的表达，抑制APP裂解，高剂量SI完全逆转上述指标变化。Okumura等〔6〕体外实验研究发现GEN下调PS-1蛋白和基因的表达，这可能与下调淋巴样细胞中泛素蛋白(ubiquilin)基因的表达有关。上述研究提示SI可通过抑制Aβ生成防治AD。

这里指的是干膜厚度的测定。漆膜厚度的测定方法很多，无论是通过斜面切割、几何计算来获取厚度数据的方法，或使用千分表来测量，操作的局限性都很大，曾经对检测人员产生极大的困扰，直至2013年全国家具标委会的相关标准中指定使用超声波涂层测厚仪来测试。超声波涂层测厚仪的设备精确度可达1μm，量程根据需要可选，测量数据准确可靠，是一种无损检测的极好方法。测试方法标准是GB/T 4893.5—2013《家具表面漆膜理化性能试验 第5部分：厚度测定法》[6]。

9蔡标，申国明，汪远金，等.大豆异黄酮对AD大鼠海马Apo-E4的影响〔J〕.辽宁中医药大学学报，2011;13(7)：117-9.

常用于治疗支原体感染的大环内酯类的阿奇霉素，未批准静脉使用于16岁以下儿童，只有口服制剂可以使用，很多医院给小宝宝输阿奇霉素，真是严重的错误。

Toll样受体和NF-κB中介的信号通路在炎症反应过程中发挥关键的调节作用。Zhou等〔22〕将小胶质细胞和GEN孵育2 h，再和25 μmol/L Aβ25～35孵育24 h，发现GEN减弱Aβ25～35诱导的细胞毒性和炎症损伤。同时，GEN显著逆转Aβ25～35诱导的Toll样受体(TLR)4和NF-κB表达的增加，抑制DNA的聚合和NF-κB的转录激活。提示GEN能抑制Aβ25～35导致的炎症反应，这可能与调节TLR4/NF-κB炎症反应信号通路有关。

1.2SI抑制tau蛋白磷酸化蔡标等〔10，11〕研究结果显示：SI可明显改善AD大鼠学习记忆能力，显著降低AD大鼠海马组织蛋白激酶(PK)G的含量、Raf-1蛋白激酶的表达、一氧化氮合酶(NOS)和诱导型NOS(iNOS)活性、NO含量和环磷酸鸟苷(cGMP)水平及tau蛋白表达。提示SI可通过调节NO-cGMP信号途径等抑制NO的神经毒性，通过降低AD大鼠海马PKG的含量和Raf-1的表达，抑制tau蛋白磷酸化和tau蛋白表达，改善AD大鼠学习记忆能力。体外实验研究发现，DAI和GEN作用于人类神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，通过灭活GSK-3β和激活丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)明显降低同型半胱氨酸诱导的微管相关蛋白tau的磷酸化〔12〕。

1.3SI抑制神经元细胞丢失，促进神经元细胞存活

1.3.1SI抑制神经元细胞丢失PKC途径被认为是调节AD中神经元细胞可塑性和存活率的重要分子机制。Luo等〔13〕将神经细胞株PC12细胞与GEN共同孵育2 h后再与Aβ25～35共同孵育24 h后发现，GEN预处理使Aβ25～35损伤的PC12细胞活力明显增加，细胞PKC活性也明显增加，GEN同时降低细胞内钙离子水平和阻断细胞内促凋亡蛋白caspase-3活性，而预先应用PKC抑制剂(Myr)则抑制GEN的神经保护作用。GEN可通过PKC途径保护Aβ25～35诱导的对PC12细胞的毒性，增加细胞活力，抑制神经细胞凋亡，减少神经细胞丢失。

11蔡标，彭代银，汪远金，等.大豆异黄酮对AD大鼠海马NO-cGMP信号转导系统的影响〔J〕.中国中药杂志，2011;36(2)：220-3.

3.1SI调节炎症信号通路Xi等〔19〕给予Wistar大鼠侧脑室微渗透泵注射Aβ1～42后灌胃给予SI 14 d，发现SI可改善Aβ1～42诱导的大鼠认知和记忆的损伤，维持脑Aβ平衡，在神经血管结构中调节晚期糖基化终产物受体(RAGE)/低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)-1表达的失常，抑制RAGE 相关的核转录因子(NF)-κB和炎症细胞因子活性。提示SI保护AD机制可能与调节血管Aβ运输和血管炎症反应有关。刘长安等〔20〕研究显示，SI可显著降低Aβ25～35诱导的AD大鼠模型海马 RAGE 蛋白、白细胞介素(IL)-6含量和Caspase-3活性及细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2蛋白磷酸化水平。提示SI通过下调海马组织RAGE介导的炎症信号通路，减弱炎症反应，从而降低Aβ神经毒性，抑制海马神经元凋亡，产生防治AD的作用。

Trk受体是一个可调节哺乳动物神经系统突触强度与可塑性的酪氨酸激酶受体家族，神经营养因子是Trk受体的共同配体，神经营养因子的结合使Trk受体激活最终导致细胞存活。Pan等〔15〕将17β-雌二醇、GEN或DAI与H19-7/IGF-IR神经细胞系共同培养72 h，发现20～2 000 nmol/L的17β-雌二醇、GEN、DAI明显促进海马神经细胞的存活和增殖，诱导和增加DNA合成的S期细胞的百分率。且GEN、DAI明显增加BDNF mRNA和蛋白的表达，其作用可被选择性Trk受体抑制剂阻断。结果提示GEN和DAI增加体外培养神经细胞的活性和增殖能力，这种作用由BDNF-Trk途径中介。

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（1）严格遵守环境保护原则。在山区公路桥梁勘察与设计工作中，必须要将环境保护放在首要位置，力求不扰乱原有的生态环境。对于建筑工程中可能出现的大面积毁损森林、农田等特殊情况，需要在勘察初期对其进行合理考量与科学设计，以此为依据尽量避免大规模开挖山体、破坏植被、毁损森林等破环生态环境的工程出现，通过科学规划和设计，最大限度地保护施工现场周围的生态环境。

2SI通过抗氧化和雌激素样作用防治AD

活性氧主要由线粒体产生，导致氧化应激，而氧化应激诱导的线粒体损伤与AD相关。此外，线粒体DNA(mtDNA)比其他生物大分子更容易受到氧化损伤，导致严重的线粒体功能失常。 Ma等〔16〕评价了在C6神经胶质细胞中GEN对Aβ25～35诱导的mtDNA的保护作用：C6细胞首先与50 μmol/L GEN共同孵育2 h，然后与25 μmol/L Aβ25～35共同孵育24 h。结果显示GEN通过多种途径抑制Aβ诱导的C6细胞的氧化损伤：Aβ25～35诱导的C6细胞线粒体活性氧的增加可被GEN的预处理逆转；与Aβ组相比，还原型谷胱甘肽(GSH)与氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比值在GEN组和GEN+Aβ组均明显升高；与Aβ组相比，GEN明显上调C6细胞和其mtDNA修复基因OGG1蛋白质和mRNA的表达，增加线粒体锰超氧化物歧化酶(MnSOD)水平。此外，GEN预处理后，C6细胞中8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)的水平和mtDNA的缺失均明显减小。所有的胆固醇的氧化产物与AD的病变加重密切相关。24-羟基胆固醇促进Aβ在神经血管膜积聚，然后通过增加局部活性氧水平放大Aβ的神经毒性作用。研究发现，24-羟基胆固醇明显促进Aβ1～42诱导的SK-N-BE和NT-2神经细胞系的细胞凋亡和细胞坏死。将上述神经细胞与GEN共同孵育后，Aβ诱导的死亡和凋亡被抑制，24-羟基胆固醇的过氧化作用同时被抑制〔1〕。

在AD的早期阶段主要临床表现为短时记忆和语言障碍〔17〕，而SI的主要活性成分GEN可改善短期记忆损伤。Bagheri等〔18〕发现大鼠海马注射Aβ1～40后出现短期记忆损伤，氧化应激标记物丙二醛(MDA)、亚硝酸盐含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。应用GEN预处理后，大鼠记忆损伤明显改善，MDA含量的升高被抑制；而GEN预处理组同时雌激素受体阻断剂fulvestrant侧脑室注射则不出现上述指标的改善。上述研究提示GEN预处理通过雌激素样途径和减弱氧化应激的作用改善海马注射Aβ1～40诱导的大鼠短期记忆损伤。

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3SI通过抗炎作用防治AD

1.3.2SI促进神经元细胞存活神经营养因子在神经元细胞的生存、生长和功能发挥上起至关重要的作用。星形胶质细胞是脑内主要分泌神经营养因子的细胞。Xu等〔14〕将GEN应用于培养的大鼠星形胶质细胞，发现GEN 诱导神经营养因子，如神经生长因子(NGF)、神经胶质源神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)的合成和分泌。

3.2SI抑制小胶质细胞活化炎症反应与AD密切相关，而AD的主要炎症反应由神经胶质细胞产生。GEN、DAI可抑制AD中小胶质细胞活化诱导的炎症反应。Jantaratnotai等〔21〕发现GEN、DAI对NO的表达至少产生部分抑制作用：GEN、DAI预处理可抑制脂多糖(LPS)诱导的大鼠HAPI小胶质细胞系NO产生，抑制iNOS的mRNA 和蛋白质表达，控制iNOS表达的转录因子包括干扰素调节因子1和磷酸化信号转导与转录激活子(STAT)1的下调。研究同时发现，GEN、DAI预处理LPS活化的HAPI细胞也可使单核细胞趋化蛋白1和IL-6 mRNA及与多种神经功能失常相关的细胞因子和炎性趋化因子下调。

1.1.3SI影响载脂蛋白(Apo)E4的表达ApoE可促进Aβ形成，减少Aβ清除，促进tau蛋白高度磷酸化和形成双股螺旋细丝及使乙酰胆碱(Ach)合成减少〔8〕。蔡标等〔9〕发现SI可明显改善Aβ25～35诱导AD大鼠模型的学习记忆能力，使海马神经元丢失减少，显著降低ApoE4含量。

3.3SI与星形胶质细胞AD最早期的病理改变是星形胶质细胞在Aβ沉积部位聚集。Bagheri等〔23〕发现GEN预先给予大鼠1 h可减轻Aβ1～40诱导的AD大鼠模型认知和记忆缺损，缓解星形胶质细胞由于海马注射 Aβ1～40后诱导的扩布，提示SI可通过抗炎作用缓解 Aβ诱导的AD大鼠模型脑组织病理变化。Liu等〔24〕将LPS和Aβ作用于培养的星形胶质细胞，星形胶质细胞活力明显降低，上调白细胞介素(IL)-1，IL-6，肿瘤坏死因子(TNF)-α mRNA等炎性介质。DAI预处理1 h可增加星形胶质细胞数量，恢复星形胶质细胞活力，抑制Aβ或LPS诱导的IL-1，IL-6，TNF-α mRNA的表达。Valles等〔25〕将体外培养星形胶质细胞应用GEN预治疗48 h，然后用5 μmol/L Aβ治疗24 h。发现Aβ诱导炎症介质产生，例如环氧酶(COX)-2，iNOS，IL-1β和TNF-α等，这种作用可被过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的作用所拮抗。研究应用GEN对上述Aβ诱导损伤的培养星形胶质细胞进行预治疗后发现，上述炎性介质的产生减少，同时PPAR-γ表达的增加。结果提示，GEN抑制Aβ诱导的星形胶质细胞损伤导致的炎症反应，这种抗炎作用可被 PPARs中介和活化。

4SI通过拟胆碱作用防治AD

蔡标等〔26〕发现SI治疗可改善AD大鼠模型的学习记忆能力，增加海马组织Ach、胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)的表达。提示SI可通过增强海马组织Ach的代谢防治AD。为了找到多靶点有效治疗AD的化合物，Shi等〔27〕将GEN进行结构改造，合成7位氧化修饰的GEN的衍生物GS-14，发现体外应用0.17 μmol/L浓度的GS-14选择性地抑制AchE，对丁酰胆碱酯酶几乎无抑制作用；通过人乳腺癌细胞 MCF-7增殖实验阐明GS-14的雌激素样活性，且对雌激素受体(ER)β选择性高；应用浓度1 nmol/L GS-14产生对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。上述结果显示，GS-14可选择性抑制AchE活性，选择性激动ERβ和神经细胞保护作用，有望成为一种多靶点治疗AD的药物。

5SI的安全性和应用前景

5.1SI诱导癫痫发作Westmark等〔28〕制备易发生癫痫发作的过表达APP和Aβ的小鼠模型。每天给予两种模型小鼠饲养含有750 mg/kg DAI或GEN 的饮食3 d后，DAI治疗组而不是GEN组出现小鼠癫痫发作。单独的体外实验研究显示，DAI明显增加体外培养野生型神经元细胞树突状APP表达。结果提示DAI而不是GEN有诱导啮齿类动物模型癫痫发作的作用，这对研究SI应用的安全性有重要意义。

5.2SI防治AD的应用前景SI的主要活性成分GEN、DAI、GLY及GEN的衍生物GS-14等具有多靶点多机制防治AD的作用。SI应用安全性高，但其安全性仍需进一步研究。可以将SI或其衍生物开发为安全有效防治AD的药物，也可以以SI为工具，进一步探索AD的病理生理机制。

参考文献6

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6Okumura N，Yoshida H，Nishimura Y，etal. Genistein downregulates presenilin1 and ubiquilin1 expression〔J〕.Mol Med Rep，2012;5(2)：559-61.

化合物 3B03：质谱 ESI／MS（negative mode），m／z 242，［M－H］－。 1H NMR（500 MHz，CDCl3，TMS），δ为7.68（d，J＝8.0 Hz，2H），7.21～7.31（m，4H），7.01（t，J＝8.5 Hz，2H），6.53 （br.s，1H，NH），4.58 （d，J＝6.0 Hz，2H），2.38（s，3H）。

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1.1.2SI抑制Aβ沉积Hirohata等〔7〕体外实验研究发现，GLY在生理pH值和温度下可与不同的Aβ片段如Aβ1～42、Aβ1～40、Aβ1～16和Aβ25～35等相互作用。荧光分析显示，GLY与Aβ25～35作用发出的荧光最强。研究者推测GLY通过与 Aβ单体、寡聚体和纤维特异结合发挥抗Aβ沉积的作用，提示SI可抑制Aβ沉积，可作为防治AD的候选药物。

10蔡标，彭代银，汪远金，等.大豆异黄酮对阿尔茨海默病大鼠海马PKG和Raf-1的影响〔J〕.食品科学，2012;33(23)：314-7.

敦煌文献出自于莫高窟，大部分为东晋至北宋初年的写本，也包含少量的刻印本。写本以汉文为主，也有以古代少数民族文字和西域文字如吐蕃文、回鹘文、于阗文、龟兹文、梵文等写成的文本。因此敦煌文献除了具有极高的史料价值外，还具有极为丰富的语言学价值。

从表1还可以看出，采用工作坊教学模式能显著提高学生的产品加工方案设计能力，增强方案实施能力，使学生的答辩成绩显著提高，答辩评委一致认为实验班的学生在产品加工方案的设计、产品的创新性、言语的表达及逻辑性方面均明显优于对照班。这可能是在工作坊实施过程中，坊内的讨论、坊间的交流、教师的点评给予学生更多表达、思考、修正的机会，这不仅有助于夯实学生运用专业知识的能力，提高学生的产品设计能力，增强学生的实验技能，而且培养了学生的表达能力和逻辑思维能力。同时，这些教学成果又在以赛代考工作坊实施过程中得到进一步强化，因此实验班课程教学目标的达成度显著优于对照班。

12Park YJ，Jang Y，Kwon YH.Protective effect of isoflavones against homocysteine-mediated neuronal degeneration in SH-SY5Y cells〔J〕.Amino Acids，2010;39(3)：785-94.

根据鳖的生物学特性和生活习性，对于山塘水库养殖，要想取得好的经济效益，还是需要满足一定的养殖环境条件。

13Luo S，Lan T，Liao W，etal.Genistein inhibits Aβ25～35-induced neurotoxicity in PC12 cells via PKC signaling pathway〔J〕.Neurochem Res，2012;37(12)：2787-94.

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4.健全反恐情报合作机制建设。随着恐怖活动不断升级和向内地蔓延扩散，防范与打击已经不能只靠一个地方或一个部门的力量来完成，在反恐工作中，需要党委、政府牵头，各级反恐工作领导小组成员单位加强合作，建立反恐情报共享平台，公安反恐部门要定期与国安、武警、军队等部门广泛搜集情报信息。充分利用情报信息协作交流平台，加强与新疆警方在反恐情报信息线索查证等方面进行交流合作。

16Ma WW，Hou CC，Zhou X，etal.Genistein alleviates the mitochondria-targeted DNA damage induced by β-amyloid peptides 25-35 in C6 glioma cells〔J〕.Neurochem Res，2013;38(7)：1315-23.

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回顾性分析符合纳入标准的个案报道，提取有效信息：患者性别、年龄、肺部疾病史、原患疾病、放疗史、化疗史、ILD发生时间、治疗及转归等。

23Bagheri M，Roghani M，Joghataei MT，etal.Genistein inhibits aggregation of exogenous amyloid-beta1-40 and alleviates astrogliosis in the hippocampus of rats〔J〕.Brain Res，2012;1429：145-54.

选择经济林、常青树、乔木、花灌木、彩叶树等模式相应树种，行株间混交，注重立体效果，兼顾绿化、美化。栽植规格2.5-3m。苗木规格对应树种模式，选栽大规格苗木，提升绿化效果和视觉感受。

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〔2014-10-23修回〕

(编辑张慧)

中图分类号〔〕R742〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)23-6926-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.129