维生素D及其在肺癌中的研究进展

维生素D及其在肺癌中的研究进展

李彪王旭曹洪明李薇

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林长春130021)

关键词〔〕维生素D；肺癌；肿瘤

中图分类号〔〕R734.2〔文献标识码〕A〔

基金项目：卫生部部属医院临床学科重点项目资助(No.2001133)

通讯作者：李薇(1957-)，女，博士，教授，博士生导师，主任医师，主要从事恶性肿瘤的内科研究。

第一作者：李彪(1987-)，男，在读硕士，主要从事临床恶性肿瘤内科研究。

肺癌分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌约占75%~80%。由于肺癌早期临床表现不典型，甚至完全无任何症状，且大部分非小细胞肺癌诊断时已处于疾病的晚期阶段，故预后较差，5年生存率仅约20%〔1〕。至今肿瘤细胞增殖的复杂过程及机制等尚未被完全阐明，学者们致力于从分子生物学、免疫学、肿瘤代谢特点等方面对肺癌的进展和转移进行研究，并试图寻找抑制肿瘤细胞生长的治疗方法。近期提出的维生素D具有抗肿瘤作用的观点成了大家关注的焦点，且已被证实维生素D能抑制肿瘤细胞生长及改善肺癌患者的预后，并得到了令人振奋的研究成果。

1维生素D的概述

1.1维生素D的来源人体所需的维生素D来源于食物与阳光照射后体内代谢〔2〕，后者为主要来源，其包括两种形式即维生素D2与维生素D3。皮肤暴露于阳光的紫外线下，7-脱氢胆固醇在紫外线照射下能够转化为维生素D3的前体，维生素D3前体则可迅速转变为维生素D3，其在血液循环中的半衰期约20 h〔3〕，维生素D3再经肝脏内25-羟化酶作用生成25(OH)D3，其与维生素D结合蛋白结合，在血液循环中半衰期约3 w~3个月〔3〕。作为维生素D的长期非活性存储形式，25(OH)D3最终主要在肾脏和其他很多组织中通过羟基化作用形成具有活性的1,25(OH)2D3,其半衰期短，并由24-羟化酶灭活。长时间的阳光照射会使维生素D3前体转化为惰性代谢物产物或恢复成7-脱氢胆固醇，所以不必担心长时间日光暴露会导致维生素D生成过多而中毒〔4〕。此外，维生素D2主要来源于食物，其中鳕鱼、牛肉或鸡肝、冷水鱼类等，蛋黄和牛奶亦富含维生素D2。

1.2维生素D缺乏及其临床效应大多数学者认为,人体内25(OH)D3水平低于50 nmol/L(20 ng/ml)即代表不足〔5〕,但这种观点有待证实〔6〕。生理学的参数支持人体内25(OH)D3目标水平应高于75 nmol/L(30 ng/ml)。这种理论建立在肠黏膜的钙吸收最大量为80 nmol/L,甲状旁腺素浓度在成人中继续下降,达到最低点的维生素D水平75~100 nmol/L〔7〕这种理论的基础上。

维生素D对许多组织和器官发挥生理作用产生影响，包括肌肉功能、骨质密度、胰岛素敏感性、免疫活性、神经认知和心理健康等〔8，9〕。因此，在过去几年中维生素D水平不足及缺乏与相关的不良临床表现相关联，已被大量的流行病学数据证实。这些关联对肿瘤病人尤为重要,它们可能会加重由肿瘤诱发的不适或治疗引起的副作用。骨骼和肌肉的不足可能会增加肿瘤相关疲劳、跌倒及骨折的风险，从而增加活动受限的概率。抑郁症可能会减弱患者接受自己被诊断为肿瘤或肿瘤病情发生进展时的主观承受能力。与维生素D缺乏导致的认知障碍可能会加重已有的疲劳及阿片类物质对认知功能的影响。维生素D缺乏影响一些器官的功能已逐渐得到认可，但补充维生素D的益处的相关证据仍存在不足〔10〕，这可能归因于小剂量维生素D的经常使用及对肿瘤患者器官功能不全的治疗的研究不足。

2维生素D与肺癌

2.1维生素D与肺癌的发生Mohr等〔11〕研究结果表明对调查人群进行吸烟及其他影响因素校正后发现高纬度地区国家的男性和女性与赤道附近国家的男性和女性相比肺癌的发病率明显增高。通过统计从1961年至2005年北欧5个国家的140万男性和136万女性肿瘤患者，涉及54个不同职业的不同人群中得到的数据表明，紫外线照射能减少多种癌症的发生风险。其中在男性人群中，紫外线照射与肺癌的发生呈负相关，该研究的不足之处在于研究对象主要来自于夏天紫外线充足的中纬度地区人群〔12〕。另外两项来自于美国的研究〔13〕指出较少的紫外线照射与肺癌的发病率增加相关。

部分学者对外周血中维生素D水平与肺癌发病风险的关系进行了研究。Kilkkinen等〔14〕表明维生素D和肺癌的发病风险无关。然而，在进一步分层研究时发现在女性及年轻人群中高水平的维生素D与肺癌的发病风险负相关。Weinstein等〔15〕进行的一项巢式病例对照研究提示在男性吸烟人群中25(OH)D3的水平与肺癌的发病风险无关。

2.2维生素D与肺癌的预后2002年Grant〔13〕表明太阳B型紫外线照射和肺癌死亡率呈负相关。Grant〔16〕也对中国人群进行了类似的研究,他对中国远离东海岸地区的39个县的数据进行分析发现，纬度和热指数与宫颈癌、结肠癌(女性)、食管癌、胃癌和肺癌(男性)的死亡率相关。Porognicu等〔17〕也进行了一项研究，该研究调查了从1971年至2002年间英格兰东南部的1 194 562例肿瘤患者，其中包括192 123例肺癌患者，发现在春、夏、秋季确诊患者的死亡率低于冬季确诊的肺癌患者。Lim等〔18〕进行的研究亦得到了同样的结论。

随着越来越多的研究结果表明紫外线的强度会影响肺癌患者的预后，学者们希望在临床中找到更多的证据来证实维生素D对肺癌患者的预后存在有益的影响。Zhou等〔19〕研究表明在夏天进行手术及日常摄入维生素D较多的肺癌患者比在冬季进行手术、维生素D的摄入量较低的肺癌患者生存期长。该研究进一步表明外周血高水平25(OH)D及摄入维生素D较多的患者比外周血低水平25(OH)D及摄入维生素D较少患者的无复发生存率(RFS)及总生存率(OS)均明显延长，这种差异在IB-II期的肺癌患者中尤为明显〔20〕。但该研究还发现在进展期非小细胞肺癌患者中外周血维生素D水平与OS无关〔21〕。Cheng等〔22〕研究表明血清25(OH)D的水平与肺癌的死亡率无关。进一步分层分析发现在非吸烟的肺癌患者中，血清25(OH)D的水平与死亡率呈负相关，然而血清中高水平的维生素A及补充维生素A或β-胡萝卜素会削弱这种优势。

2.3维生素D与肺癌的治疗大量的实验证据〔23〕表明，维生素D具有抑制细胞增殖、促进细胞凋亡及抑制血管新生的作用。此外，维生素D具有许多免疫调节机制，包括抑制前列腺素、蛋白酶和促炎性细胞因子的生成，而这些物质在肺癌的发展中可能亦发挥了一定的促进作用〔24〕。Nakagawa等〔23〕通过测量24 h血管内皮细胞生长因子(VEGF)mRNA的水平来评价1,25(OH)2D3治疗Lewis肺癌细胞的效果，亦得到了相似的结论。Trump等〔24〕进行的研究表明，维生素D代谢产物能诱导肿瘤细胞分化，包括肺癌细胞等。姜淑娟等〔25〕研究证实了1,25(OH)2D3对肺腺癌A549细胞株有较明显的促分化、促凋亡作用。其机制是通过上调周期素依赖性激酶抑制因子(CDKI)p16、p21和p27，抑制cyclin-CDK复合物的活性使视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化减少，抑制E2F的转录活性，阻止肿瘤细胞进入S期，从而诱导肿瘤细胞的分化和成熟。另外1，25(OH)2D3还可通过上调胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP)的表达，降低胰岛素样生长因子(IGF)的活性，阻断IGF-1的有丝分裂作用，从而诱导肿瘤细胞凋亡或是通过下调抗凋亡基因bcl-2的表达，解除bcl-2抑制细胞凋亡的作用，增加肿瘤细胞的凋亡。Zhang等〔26〕进行的一项研究发现25(OH)2D3用于治疗内皮细胞生长因子受体(EGFR)突变的细胞系效果优于K-ras突变的细胞系，此外无论是在厄洛替尼敏感的HCC827细胞系还是厄洛替尼耐药的H1975细胞系中，25(OH)2D3与厄洛替尼联合用药优于单独应用厄洛替尼。

Sato等〔27〕就维生素D对肺癌的抑制进行了动物实验。该实验将Lewis肺癌细胞系移植到不同的小鼠中，根据是否喂食la(OH)D3及喂食不同剂量的la(OH)D3分成四组，四组之间血钙水平没有明显差异，喂食la(OH)D3组发生肺癌转移的概率远低于不喂食la(OH)D3组，而喂食不同剂量的la(OH)D3的不同组并未发现有明显的区别。Young等〔28〕进行的研究亦得出了在小鼠模型中1,25(OH)2D3可以抑制肺癌生长及转移的结论。

3展望

尽管目前已有的体外与体内研究均提示高水平的维生素D可以抑制肺癌的生长与转移，且与肺癌的预后及预防相关。但是证据并不十分充足，且存在一些研究结论的分歧。因此，仍需继续进一步的临床研究以期找到更多的证据来证明维生素D对肺癌的抑制作用，且能否找到一种高效低毒的维生素D类似物来作为新的抗癌药物，将是未来此类研究的重点。

4参考文献

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〔2014-05-19修回〕

(编辑袁左鸣)