单唾液酸四己糖神经节苷脂防治奥沙利铂周围神经毒性的疗效

单唾液酸四己糖神经节苷脂防治奥沙利铂周围神经毒性的疗效

王敏

(山东省肿瘤防治研究院，山东济南250117)

关键词〔〕癌症；单唾液酸四己糖神经节苷脂；奥沙利铂；神经毒性

中图分类号〔〕R73〔

第一作者：王敏(1975-)，女，主管护师，主要从事奥沙利铂神经毒性反应的临床观察和预防研究。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后出现的第三代铂类抗癌药物，可单药或联合其他化疗药物用于胃肠道及其他部位肿瘤的化学治疗，具有疗效高、骨髓抑制轻微、胃肠道反应小、无明显肾、耳毒性等优点。随着奥沙利铂在肿瘤领域的广泛应用，其周围神经毒性也成为了临床治疗中的突出矛盾，并逐渐受到人们的重视，寻求有效的防治措施已成为目前的研究重点之一。而老年癌症患者机体抵抗力低下，且多伴有其他多种疾病如心脑血管疾病、慢性支气管肺气肿、糖尿病、前列腺增生等疾病。本文观察老年癌症患者应用单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)改善奥沙利铂所致周围神经毒性反应的疗效。

1资料与方法

1.1一般资料2010年10月至2012年8月我科收治的老年癌症患者60例。年龄60～75(平均65.6)岁。随机为观察组30例，男21例，女9例，大肠癌18例，胃癌6例，胃癌肺转移6例。 对照组30例，男22例，女8例，大肠癌19例，胃癌8例，胃癌肺转移3例。并发高血压8例、糖尿病5例、前列腺增生2例，脑梗1例，腰椎间盘突出2例，积极控制后无病例退出。

1.2入组标准①病理组织学证实为胃肠道腺癌；②未对转移病灶进行化疗或辅助化疗结束后无进展时间≥6个月；③至少一个CT可测量病灶≥2 cm；④年龄60～75岁；⑤WHO活动能力评分≤2；⑥预计生存期≥3个月，并能随访；⑦无外周感觉神经疾病；⑧血液学、心脏及肝肾功能正常；⑨无其他恶性肿瘤病史。

1.3治疗方法对照组：应用FOLFOX4方案〔奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注2 h，dl；注射用亚叶酸钙(LV)200 mg/m2静脉滴注2 h，d1-2；5-氟脲嘧啶(5-FU) 400 mg/m2静脉推注，然后600 mg/m2静脉持续滴注48 h，d1-2；每两周重复1次〕；观察组：应用FOLFOX4方案(方案同前)，每次化疗时于奥沙利铂前30 min应用GM1注射液(齐鲁制药有限公司生产)40 mg溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水50～100 ml中静脉滴注，1次/d，10 d为一疗程。

1.4评价指标按奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准评定：0级：无；1级：感觉异常或感觉迟钝，1 w内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。两组患者完成6 w期治疗后进行评价。

1.5统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行χ2检验。

1.6结果观察组出现临床神经毒性的有8例(1级5例，2级3例)；而对照组25例(1级7例，2级16例，3级2例)出现临床神经毒性，两组差异显著(P=0.003 6)。

2讨论

奥沙利铂的周围神经毒性包括急性毒性和慢性毒性两类，输注奥沙利铂24 h内出现者为急性周围神经毒性，输注奥沙利铂24 h后出现者为慢性周围神经毒性〔1〕。急性周围神经毒性发生率很高，使用奥沙利铂化疗6个周期以上，发生率达80%～95%〔1〕，表现为迅速发作的对冷刺激敏感的末梢神经感觉异常，如肢端、口咽麻木或疼痛，偶见喉头痉挛、失语等，冷刺激是主要诱因，常因接触金属制品、冷水等诱发或加重，这些症状多于数日内消失。

慢性周围神经毒性是多周期使用奥沙利铂后出现的迟发型周围神经病变，发生率68%～98%〔2〕，表现为深浅感觉缺失、共济失调，随后可出现书写及扣纽扣等精细动作困难，但其与急性神经毒性不同，这些症状遇冷后不会加重。该毒性呈剂量依赖性，随着奥沙利铂累积剂量增加其发生率增加、程度加重、持续时间延长，累积剂量>540 mg/m2时容易发生，当累积剂量>1 000 mg/m2时50%～75% 的患者出现感觉异常症状并导致功能障碍〔2〕。这种感觉障碍一般在停药后会逐渐好转，约40%的患者能在6～8个月内完全恢复，部分留下后遗症〔3〕。

奥沙利铂所致周围神经毒性的发病机制尚未明确，大多数研究认为与A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道的改变、脊神经后根神经节(DGR)内感觉神经元的形态学改变以及神经生长因子(NGF)表达下调等因素有关。

奥沙利铂引起的急性神经病变是通过影响神经元膜极化的钠离子通道而导致的神经兴奋性的改变，有研究认为卡马西平是治疗三叉神经痛、癫痫的药物，具有阻断钠离子通道的作用，可以预防奥沙利铂的神经毒性；但也有学者持不同的观点，认为卡马西平只能改善神经毒性症状，对临床治疗无益〔4〕。Gamelin等〔5〕对奥沙利铂治疗的161例晚期大肠癌患者加用钙镁合剂能否预防奥沙利铂神经毒性作用进行了回顾性分析。结果治疗组只有4%而对照组有31%的患者因神经毒性退出治疗；治疗组在化疗周期的任何时间表现出的3级毒性症状都显著低于对照组(7% vs 26%)。还原型谷胱甘肽(GSH)能够阻止铂类制剂在后跟神经节蓄积，在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中也有临床观察和应用，陈庆丰等〔6〕回顾分析了70例应用奥沙利铂经动脉插管化疗治疗时应用还原型谷胱甘肽预防神经毒性的效果，结果发现奥沙利铂神经毒性的发生率为13.64%，对照组为46.15%，两者间有明显差异；董梅等〔1〕比较了GSH对奥沙利铂引起的神经毒性无明显预防作用。

本研究中应用GM1预防奥沙利铂的神经毒性反应，取得显著效果。GM1是含唾液酸的糖神经鞘脂，存在于哺乳类动物细胞膜中，神经系统中含量尤其丰富，在神经发生、生长、分化过程中起到必不可少的作用，对损伤后神经修复也非常重要。它通过调节NGF，为其发挥作用提供良好的环境，并与NGF结合或直接作用于细胞膜，促进神经再生和恢复。NGF可以调节神经元存活、轴突生长〔7〕，有研究发现，周围神经损伤后，NGF分泌增加，同时NGF的表达相应增加，对损伤的神经元具有保护作用。Friede等〔8〕研究表明：周围神经损伤可诱导成熟的周围神经的雪旺细胞(SCs)等非神经细胞表达NGF及NGF受体，但在正常生理条件下则不表达。有研究显示在周围神经损伤后早期，可逆行运输至胞体的NGF量急剧下降至正常的40%，甚至几乎耗竭〔9〕。损伤区的NGF量在神经损伤后数小时内快速增加并达到较高的水平。这可能是因为损伤神经远断端的SCs内储存的NGF释放，但在后期NGF较高水平的维持则主要依赖迁移至损伤区的巨噬细胞，巨噬细胞可分泌白介素-1等物质诱导神经远侧段SCs合成的NGF mRNA。已有实验证实，NGF能维持交感神经和感觉神经细胞的存活〔10〕。

综上，GM1预防奥沙利铂的神经毒性是有显著效果的，也为奥沙利铂神经损伤后的多靶点修复功能尤其对NGF的调节作用提供了突破口，值得临床推广。

3参考文献

1董梅，邢鳝元，刘鹏，等.钙镁制剂和谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的效果观察〔J〕.中华肿瘤杂志，2010；32(3)：208-11.

2Gamelin E,Gamdin L，Bossi L，etal.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neumtoxicity：current management and development of preventive measures〔J〕.Semin Oncol，2002；29(5Suppl 15)：21-33.

3Casidy J，Misset JL.Oxaliplatin-related side efects：characteristic sandmanagement〔J〕.Seminoneol，2002；29(5)：11-20.

4Cersosimo RJ.Oxaliplatin-associated neuropathy：a review〔J〕.Pharmacother，2005；39(1)：128-35.

5Gamelin L， Boisdron CM， Delva R，etal. A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5 fluorouracil andleueovorin for advanced colorectal eaneer〔J〕.Clin Cancer Res，2004；10(12 pt1)：4055-61.

6陈庆丰，马爱英，王海沽.谷胱甘肽对奥沙利铂神经毒性的防治效果〔J〕.东南国防医药，2004；6(4)：257-8.

7程蕊苹，余勤，林洁.间充质干细胞移植修复脊髓损伤的研究现状〔J〕.组织工程研究与临床康复，2009；13(6)：1147-50.

8Friedel RH，Schnurch H，Stubbuseh J，etal.Identification of genesdifferentially expressed by nerve growth factor and neurotrophin-3-dependent sensory neurons〔J〕.Proc Notl Acad Sci USA，1997；78(1)：12670-5.

9Anand P，Terenghi G，Birch R，etal. Endogenous NGF and CNTF levels in human peripheral nerve injury〔J〕. Neuroreport，1997；8(8)：1935-8.

10吕昀，郭建新，李文战，等.神经生长因子实验性脑梗死大鼠神经细胞调之的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2009；12(14)：5-6.

〔2013-07-19修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)