触发活动致心律失常发生机制的探讨

丁绍祥

触发活动致心律失常发生机制的探讨

丁绍祥

触发活动是临床较常见的心律失常，尽管早后除极和迟后除极均可诱发，但其形成的离子流机制并不相同；且用传统的单一细胞电紊乱来解释持续性心律失常也过于牵强。从心肌电形成的离子流角度分析，于单个心肌细胞，早后除极无法解释触发活动复极离子流，而迟后除极无法解释其除极离子流。由于触发活动一般发生于病理条件下，心肌异质性增大为心肌除复极非同步化提供了可能，易诱发2相折返、微折返或反折，进而为快速心律失常提供了基础。

心律失常；触发活动；后除极；离子流

触发活动是Cranefield于1973年提出，指心肌继一次正常动作电位之后的异常电活动，也称后除极，分早后除极和迟后除极。常见于心肌局部儿茶酚胺浓度增高、心肌缺血-再灌注、低血钾、高血钙、洋地黄中毒等，主要与晚钠电流增强及Ca2+超载相关[1]。目前认为后除极振幅增大达阈值，便可引起反复激动，持续反复激动即构成快速心律失常[2]。但由于心肌电离子活动的微观性无法直接观测，其发生机制尚未完全清楚[3]。本文从心肌电离子角度，探讨触发活动可能的发生机制。

1 触发活动的主要离子

心肌电活动是依赖细胞膜上离子通道介导相应离子流动实现的，尽管其数量近80种之多，但按离子分类，目前只发现钠、钾、钙和氯四种选择性离子通道和瞬时受体电位（TRP）非选择性阳离子通道。心肌细胞膜上钠通道主要是NaV1.5，编码基因为SCN5A，对河豚毒不敏感，由α亚单位和一个β辅助亚单位构成。α亚单位含四组同源结构域围成孔道，每个结构域由6个跨膜α螺旋组成，S4是电压敏感器，S5、S6膜内连接区称P环或H环，围在孔道内调节离子通透性；β亚单位有助于保持Na+通道完整性[4]。NaV1.5结合蛋白包括锚蛋白、钙调蛋白（CaM）和Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）、Syntrophin连接蛋白及小窝蛋白等，其中CaM和CaMKⅡ与钠通道调节相关[5]。钠通道分快通道和慢通道，快通道失活区在通道的细胞膜内面，有效部位是结构域Ⅲ和Ⅳ之间的异亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸基序，以失活门为基础；慢通道以P环变化调节Na+通透性，以通道口为基础。

心肌细胞钙通道分L型和T型，前者属于CaV1.2，是心肌细胞膜上Ca2+内流主要通道，约75%分布在心肌细胞横管上，余分布在膜上；后者属于CaV3.1和CaV3.2。其构成包括

α1、β、α2、δ和γ等亚单位，其中α1是主要亚单位，其表达异常易致心律失常[6]。ICa-L失活既依赖电压变化，也依赖[Ca2+]i。高电位以电压依赖性失活为主，但与Na+通道不同，其四个结构域S6均可影响Ca2+通道失活，且控制失活结构位于Ⅰ～Ⅱ内环，Ⅲ～Ⅳ内环起调节作用；低电位以[Ca2+]i依赖性失活为主，CaV1.2的N-端和C-端分别与CaM的N叶和C叶结合而失活。CaV1.2结合蛋白除CaM外，还包括CaMKⅡ和A激酶锚蛋白（AKAP）。CaMKⅡ使ICa单通道开放概率增加，电流增大[7]；AKAP主要与蛋白激酶A（PKA）结合使cAMP发挥最大效应。

Ca2+调节包括Ca2+通道、Na+-Ca2+交换和肌质网（SR）调控。肌质网是细胞内钙库，调控也最为重要。调节Ca2+出肌质网的是Ryanodine受体2 （RyR2），为四聚体Ca2+释放通道，其结合蛋白主要包括磷酸化后促使RyR 2开放的Calstabin 2蛋白，与Ca2+结合的Calsequestrin 2（CASQ 2）蛋白及相关整合蛋白等；进SR的是钙泵，与骨骼肌不同，其表达基因为SERCA 2，后者为SERCA 1。SR钙泵分为启动区（A）、核苷酸结合区（N）及磷酸化区（P）三个结构域；结合蛋白主要包括受磷蛋白（PLB）和肌脂蛋白（SLN）。磷酸化使PLB和SLN脱离钙泵并解除抑制；高钙使PLB脱离钙泵，而对SLN无影响。Ca2+从CaV1.2进入胞内，表现为小火花，激活RyR 2通道而释放更多的Ca2+呈现为Ca2+火花，众多的Ca2+火花形成钙瞬变，完成生理功能后大多数被SR重新回收，少数被排出胞外。

2 早后除极的离子流变化

从早后除极发生时间分析，在动作电位2相和3相早期。正常条件下，此时快钠通道已失活，而心肌受损时，CaMKⅡ功能增强，使钠通道失活门关闭不全，加之慢钠通道几乎不失活，INa-L内流增强[8]，但不可能介导大量Na+内流而出现峰电位。动作电位中Cl-内流主要是钙依赖性的，其本身对动作电位影响不大，且相对阳离子而言，为外向电流。Ca2+是2相主要内向阳离子，平台期内流减少主要与[Ca2+]i依赖性失活有关[9]，其通道结合蛋白主要包括CaM和CaMKⅡ，前者与Ca2+通道结合抑制Ca2+内流，后者反之[10]。生理条件下，两者均参与钙通道调节，但后者于病理条件下活动增强不仅使Ca2+内流增多，也引起晚钠通道离子流增强[11]。同时，PKA使RyR2磷酸化加强，细胞内Ca2+浓度进一步增高进而诱发心律失常[12]。因此，平台期触发锋电位产生与钙超载及钙掌控异常相关，Na+内流增多也参与心律失常形成[13]。研究发现，短时去极化刺激时Ca2+内流增强是由CaMKⅡ引起[14]。

但早后除极后其复极又是何种离子，目前尚少见相关报道。在动作电位2相和3相早期主要复极电流是IK，包括缓慢延迟整流钾电流（IKs）、快速延迟整流钾电流（IKr），心房还包括超速延迟整流钾电流（IKur）。但IK外流呈渐进性加强，为累积促进效应的正反馈机制，若触发活动复极是IK，则心肌动作电位2相或3相早期不可能出现持续性振荡：因 [Ca2+]i依赖性失活致Ca2+内流减少的同时，K+外流又增大，加速复极完成，不可能再有除极电流形成；瞬时外向钾离子流（Ito）通道虽可能处于备用状态，但该通道与ICa-L、IK通道均在细胞除极达-40 mV激活，因此，触发活动本身复极不可能是Ito电流；至于Ca2+内流增多激活钙泵，使细胞内过多Ca2+被泵出胞外也只是正常生理机制，且肌质网对Ca2+摄取与ATP浓度有关，浓度高摄取增强，反之减低[15]。而触发活动多伴心肌缺血、缺氧，能量供给不足，Ca2+泵出胞外或泵入肌质网速度减慢，故由Ca2+内流增加诱导钙泵活性增强使早后除极后复极几无可能。

合理的解释为心肌细胞受损后Ca2+超载，于2相或3相早期除极的基础上出现相应心肌动作电位时程（APD）改变，由于这种改变的不均一性，进而影响心室肌复极同步性而诱发心肌电紊乱[16]。可以理解的是，微小区域内，部分过早进入低常期细胞易被邻近2相或3相早期高电位细胞所激动，而于被再次激动的细胞复极至2相或3相早期高电位时，原先复极相对延迟的细胞可进入低常期而被其先前所激动的细胞激动，反复易致2相折返，诱发严重心肌电紊乱[17]。

3 迟后除极的离子流变化

从迟后除极发生时间分析，应在心肌复极末或即将复极完成，处于心肌动作电位低常期。除IK电流外，IK1通道于心肌复极至-60 mV激活，IK1电流增强，加速复极完成，且于心肌受损时，另一内向整流K+外向电流IKATP也增强。因此，就单个细胞来说，此时任何内向阳离子流均无法超越外向阳离子流，在没有外来刺激干扰下，靠细胞自身离子流紊乱产生净内向电流几无可能。但此期，Na+通道已基本恢复到备用状态，只要有额外刺激逆转细胞膜至-70 mV，Na+通道即可被激活。由于此时膜电位高于静息电位，故低于阈刺激也可使心肌细胞再次除极。生理条件下，心脏有严格的保护机制，低常期持续时间短，心肌除复极同步化程度高，特别是心室有蒲肯野纤维，进一步严格心肌除复极同步化程度，不易出现心律失常。但在病理条件下，心肌缺血、缺氧，心肌异质性增大，晚钠电流增强，心肌兴奋性和自律性均增高，心肌电传导减慢，易致异位激动[18]；加之心室肌APD相对较长，心肌复极不同步风险增大，则于微小区域内可出现高电位与低常期并存进而诱发心律失常[19]。

动作电位完全复极后，细胞内Ca2+超载，Na+-Ca2+交换致内向电流增强而出现电位振荡被认为是迟后除极，但它的发生与其前动作电位时间关系并不严谨，且这种心肌电紊乱不应仅局限于其前动作电位的触发，更多的是其前一系列心肌电紊乱累积效应所致，且多合并有其他类型心律失常。心肌电在除极同步性下降的同时，又因峰值下降使电传导减慢，甚至仅表现为局部兴奋，这种除极的易化和传导的减慢为细胞间除复极非同步化致心律失常提供了可能[20]。

在目前后除极理论中，心肌细胞被作为合胞体描述，用单一动作电位变化进行解释，心律失常是心肌细胞自身离子流紊乱所触发。这也就是说心肌细胞除复极是同步的，在早后除极可解释触发活动的起始，但不太可能会出现平台期持续振荡；而在迟后除极，也不可能出现R-on-T现象。因为T波是3相复极波，为K+外流正反馈所致，Ca2+通道此时逐渐失活，而晚钠通道属于慢通道，其内流无论如何增强，也不可能在3相低常期超过K+外流。只有相邻细胞的高电位可致R-on-T现象，包括异位激动和心肌细胞复极不同步，即与晚钠电流增强及心肌细胞APD不均一性改变相关[21]。目前，选择性晚钠通道阻滞剂被认为是治疗部分获得性或先天性离子通道异常所致心律失常较理想药物[22]。从离子流角度分析，早后除极主要与ICa-L紊乱有关[23]，而迟后除极更多的是与INa-L紊乱相关[24]。

4 结语

触发活动致心律失常的根本原因在于紊乱的离子流扰乱了心肌除复极的同步性。损伤因素的存在易致心肌纤维化和心律失常[25]，破坏细胞膜完整性，改变膜内外离子分布，降低其极性，减慢心肌传导，为心律失常发生提供了可能。因此，其发生不仅限于钠、钙离子流紊乱[26]。心肌电活动的本质是离子的流动，心肌细胞膜完整性及膜内外离子分布和离子通道性状决定细胞膜内外离子变化。正常心肌细胞全体可被视为合胞体存在，其序贯激动使之成为有机的统一体，但这种存在的基础是众多心肌细胞在特定组织中的有机组合。心脏有序收缩本身就要求并规定了心肌内、中、外三层异质性的存在，虽这种异质性是心脏为执行其生理功能的优化组合，但在心肌细胞受损或损伤因素诱导时，这种异质性无疑会进一步增大，并可超越机体自身调节范围，进而因心肌细胞之间电活动失调出现心律失常[27]。此时，心肌电活动不应再被视为合胞体，心肌细胞独立电活动增强及空间相互作用减弱，为除复极非同步性提供了可能。尽管脏器结构是其功能的载体，心肌电重构也只是其结构重构的微观改变[28]，但一定脏器功能的执行离不开与之相适应的内环境，内环境匹配与否直接关系到相应脏器功能的表达。后除极只是心肌结构损伤和（或）内环境紊乱诱导心肌电改变，早后除极主要与心肌复极非同步化相关，而迟后除极更多是与心肌除极非同步化相关。因此，探讨后除极相应离子改变，不仅利于对复杂心电图分析，更重要是对相应心律失常的理解和治疗。

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2014-05-26）

（编辑：许 菁）

810006 青海省西宁市，青海省康乐医院 心内科

丁绍祥 副主任医师 硕士 研究方向：心脏起搏与电生理 Email:dingsx001@sina.com

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1000-3614（2015）04-0407-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.027