静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的研究进展

孙玉芳，张 芹，李继梅，张拥波



静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的研究进展

孙玉芳，张 芹，李继梅，张拥波

急性缺血性脑卒中(AIS)静脉溶栓约有20年历史，但由于其适应证、禁忌证及并发症等因素，静脉溶栓率并不高。国外AIS静脉溶栓率为5%～10%，而我国仅约1.9%。如何提高AIS静脉溶栓率是临床医生面临的重要问题。本文对包括静脉溶栓治疗时间窗的延长、年龄选择范围是否可以扩大、短暂性脑缺血发作(TIA)和小卒中静脉溶栓、存在禁忌证的静脉溶栓、最适剂量等进展进行综述。

卒中；组织型纤溶酶原激活物；静脉溶栓

孙玉芳，张芹，李继梅，等.静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(12)：1371-1375.[www.chinagp.net]

Sun YF,Zhang Q,Li JM,et al.Research progress in thrombolytic therapy in treatment of acute ischemic stroke[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1371-1375.

脑卒中是世界三大致死疾病之一，其中缺血性脑卒中尤为重要，缺血性脑卒中发生的病理机制较多，其中急性动脉血栓形成导致血管闭塞是较常见的原因，及时的静脉溶栓治疗可以使闭塞的血管再通，从而挽救缺血半暗带，最终降低缺血性脑卒中的病死率及致残率。利用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)，时间窗内静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是目前国际公认的有效的治疗方法。AIS静脉溶栓约有20年历史，但由于其适应证、禁忌证及并发症等因素，静脉溶栓率并不高。国内外对如何更好地使用静脉溶栓来提高AIS患者的生存率及生活质量进行了相关研究，现综述如下。

1 静脉溶栓治疗时间窗的延长

1.1 应用多模式影像学技术使得时间窗延长成为可能 脑动脉阻塞后缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展。研究显示，缺血的周边存在半暗带，血流仍处在泵衰竭阈值之上，神经功能缺损或基本丧失，但神经元仍然存活，若能在有效时间窗内恢复血供，可以避免半暗带大部分脑细胞缺血性坏死[1]。潜在的缺血半暗带组织已经被明确证实可存活至24 h[2]。静脉溶栓治疗时间对AIS患者是一个关键因素。症状发作后接受静脉溶栓药物的时间越短，治疗效果越好。目前得到全世界认可的静脉溶栓治疗时间窗是3 h以内，至于4.5 h时间窗的理论并未达到完全统一。国内外学者在时间窗能否延长方面做了大量研究[3-5]。有学者提出，低温是一种正在研究的神经保护措施，或许可延长神经组织的存活时间[3],为静脉溶栓争取条件，这为时间窗的延长提供了一种可能。2008年发表的ECASS Ⅲ研究证明，AIS患者发病后3.0～4.5 h静脉使用阿替普酶能显著改善预后[4]。类似的，卒中登记研究(SITS)比较了患者发病后3.0～4.5 h与3.0 h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的疗效及安全性，结果发现，两组任何预后指标均无差异，提示阿替普酶在AIS发病后3.0～4.5 h使用仍然安全和有效的[5]。但是很多患者从发病到就诊的时间常超过这个时间限制，临床医生将会因此而放弃对大部分患者的静脉溶栓。于是静脉溶栓治疗时间窗能否延长的研究越来越多。2008年，EPITHET研究者发现，可以利用磁共振增强灌注成像(PWI)与扩散加权成像(DWI)不匹配的影像学技术对发病3～6 h后的患者进行筛选后行静脉溶栓，这个技术有两方面作用，一是可以知道最初梗死面积的大小及随后可能新增的梗死灶大小，二是可以观察到应用静脉溶栓药物以后缺血脑组织得到再灌注的面积。试验结果提示，虽然患者脑梗死体积变化无差异，但是血管再通比例以及神经功能恢复良好结局比例增多[6]。但2010年的静脉溶栓汇总分析纳入NINDS、ECASS、ATLANTIS和平面回波成像评估静脉溶栓研究，显示基于临床和CT平扫选择的AIS患者，rt-PA静脉溶栓对于超过4.5 h的患者的危害超过获益[7]。随后2012年发表的IST-3试验,是对发病6.0 h内AIS患者rt-PA静脉溶栓的临床随机对照研究，共3 035例患者，其中1 617例(53%)年龄>80岁，仅849例(28%)发病时间<3.0 h，但发病时间4.5～6.0 h患者有相当部分依靠影像学检查来筛选，从而影响了发病时间4.5～6.0 h患者静脉溶栓疗效的判断。结果表明，发病6.0 h内静脉溶栓治疗AIS可能是安全有效的。尽管静脉溶栓早期(7 d内)增加了病死率，但最终病死率没有改变[8]。但是2013年美国发表的AIS早期管理指南依然没有采纳IST-3研究结论，不建议对于发病超过4.5 h的AIS患者实施静脉溶栓，也不推荐使用除rt-PA外的其他任何静脉溶栓药物[9]。一项Meta分析研究把IST-3试验作为了主要部分，表明6 h内静脉溶栓可以增加生存率以及生活自理能力[10]。虽然有一部分患者能在6 h后的静脉溶栓中获益，但目前还没有确定的方法来筛选出这类人群。Nagakane等[11]利用PWI与DWI配对检查发现，应用阿替普酶进行静脉溶栓与梗死面积增加的大小密切相关，这个发现说明，可以利用MRI来对时间窗超过4.5 h的患者进行筛选后确定是否可以静脉溶栓。Thomalla等[12]列举很多例子说明，可以利用MRI中DWI与液体衰减反转恢复序列(FLAIR)的不匹配指导临床医生判断患者是否可以从静脉溶栓中获益，而这些影像学检查结果不匹配患者的发病时间部分已经超过了4.5 h。Sztriha等[13]报道了，应用CT不匹配也可以指导静脉溶栓，而这些可以静脉溶栓并且从静脉溶栓中已经获益的患者部分已发病达6 h。因此，目前很多学者认为，应用影像学检查来评估患者是否可以从静脉溶栓中获益比利用发病时间进行判断更为有效，而且能提高静脉溶栓率。尤其是对于那些发病时间不明确的患者，影像学检查就显得尤为重要了。

1.2 使用其他药物可否延长时间窗 除了使用影像学检查筛选出超过时间窗的患者进行静脉溶栓以外，研发新的静脉溶栓药物或许也能将静脉溶栓时间延长。去氨普酶作为另外一种静脉溶栓剂具有良好的应用前景，其优势在于将纤维蛋白作为辅因子，对纤维蛋白溶解作用增强，同时不会过度消耗纤维蛋白原，从而降低出血风险。DIAS(Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke)和 DEDAS(Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke)是两个对去氨普酶进行的研究试验，从2005年开始对去氨普酶进行Ⅱ期临床试验，结果显示，对于脑卒中后3～9 h患者应用是有积极作用的，但随后Ⅲ期临床试验没有得到有统计学意义的结论[14]。2009年DIAS又继续开启本项试验研究，剂量为90 μg/kg,研究对象仍为发病3～9 h的患者，试验数据尚未完成[15]。替奈普酶是另外一种在延长时间窗上具有应用前景的静脉纤溶酶，是一种基因工程的纤溶酶原激活剂，可作为静脉溶栓剂的替代物。但目前美国食品药品监督管理局(FAD)只认可用于急性心肌梗死。最近一个随机试验显示，与rt-PA(0.9 mg/kg)相比，替奈普酶(0.1 mg/kg 或 0.25 mg/kg)带来了更好的再灌注率及更好的临床结局[16]。

目前为止，还没有指南将静脉溶栓治疗时间窗延长，各研究结果并不完全支持时间窗可延长至4.5 h以后。虽然有很多研究表明可以将时间窗延长，但均未被FAD认可。但从以上综述中可以看出，多模式影像学技术及新型溶栓药物的发展为延长静脉溶栓治疗时间窗提供了可能,或许低温、神经保护剂等的利用也能帮助延长缺血半暗带神经元的存活，但是需要进一步研究。此外，应当加强医院静脉溶栓绿色通道和卒中单元的建立及完善，从另一个方面提高静脉溶栓率。

2 年龄选择范围是否可以扩大

大约30%的AIS患者为80岁以上的老年人，静脉溶栓适应证明确规定为18～80岁的患者，但最近几年有许多文献报道，对于80岁以上患者早期进行静脉溶栓也能获益。如2012年发表的IST-3试验为发病6 h内AIS患者rt-PA静脉溶栓的临床随机对照研究，共3 035例，其中1 617例(53%)年龄>80岁，结果表明，80岁以上患者发病3 h内静脉溶栓的疗效和安全性与80岁以下患者相似，但80岁以上患者发病3～6 h静脉溶栓的疗效欠佳[8]。2012年的“中国共识”对于>80岁患者的rt-PA静脉溶栓，也给出了明确的积极静脉溶栓推荐，背景描述也明确指出，其效益主要来自于时间窗<3 h亚组[17]。2013-01-31 美国卒中协会正式发布了更新的《急性缺血性卒中早期管理指南》(简称“美国指南”)也同时指出，针对时间窗3 h内的rt-PA 静脉溶栓推荐没有年龄上限，不应受药物说明书年龄上限的制约[9]。指南尽管未将80岁以上老人纳入治疗标准，但年龄仅是相对禁忌证，在临床实践中可根据患者具体情况开展静脉溶栓，老年人应结合出血风险(如脑白质病变等)情况综合考虑。Bhatnagar等[18]近期对13篇关于年龄大于80岁患者静脉溶栓相关文献进行Meta分析，从病死率、功能恢复(mRS评分)、症状性颅内出血(SICH)3个方面比较接受静脉溶栓的80岁以上患者及80岁以下患者，结果表明，前者病死率高于后者，临床预后评分高于后者，然而SICH在两组之间无差异。该研究表明，大于80岁患者静脉溶栓获益或许并不理想，需谨慎选择静脉溶栓。但该文并没有指出大于80岁患者静脉溶栓获益是否优于大于80岁的未静脉溶栓患者。

3 短暂性脑缺血发作(TIA)和小卒中静脉溶栓

美国心脏病协会(AHA)的跟着指南走(GWTG)研究登记了93 517例发病2 h以内的患者,其中29 200例(31.2%)由于轻度脑卒中或症状改善而未采用静脉溶栓，其中1%患者最后死亡,28.3%未能出院回家[19]。2013年的1篇对NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)及其他试验进行综述的文章中提到，只要存在持续的神经系统缺损体征，并且可能有潜在致残风险，无论严重程度或症状是否逐渐改善均应接受静脉溶栓[20]。Greisenegger等[21]对澳大利亚急性缺血性登记在册的患者进行研究，其中有890例患者美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)≤5分，分成2组，患者年龄及其他脑血管病危险因素均无差异，rt-PA组应用静脉溶栓治疗，对照组不应用静脉溶栓，随访时间为3个月，预后应用mRS量表，结果显示，rt-PA组较对照组有良好的临床结局。美国GWTG的大宗卒中登记资料研究显示，NIHSS<5分的患者在时间窗3.0～4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓后出现包括SICH在内的不良预后风险很低[22]。对于时间窗内小卒中和快速好转的患者，“中国共识”和“美国指南”一致认为，可以考虑rt-PA静脉溶栓，由于研究证据不多，因此推荐和证据级别均不高[9]。也有研究表明，NHISS≥22分的患者静脉溶栓后有明显的获益，NIHSS≤6分时静脉溶栓获益未得到肯定[23]。轻微的体征及迅速改善的症状作为相对禁忌证列入AHA指南，但未被列入欧洲指南[24]。事实上，一些传统的禁忌证，例如发病时以抽搐为主要症状的、细微的神经缺损体征以及迅速缓解的症状，已不再是静脉溶栓的禁忌证[25]。

4 存在禁忌证的静脉溶栓

4.1 口服抗凝药物 抗凝剂使用：加拿大卒中网及美国GWTG两个大样本登记项目的结果显示，对于发病时口服抗凝剂，国际标准化比率(INR)<1.7的患者在发病3 h内实施rt-PA静脉溶栓不增加出血转换风险，而且可减少不良预后结局[25-26]。如果INR<1.7，则应用维生素K拮抗剂的患者使用静脉溶栓或许是安全的。同时，美国AHA/美国卒中协会(ASA)指南也指出当INR≤1.7时，可以静脉溶栓，不会增加SICH或死亡的危险，对长期功能预后没有影响[27]。而且只要不存在可疑出血，不需要因为等待凝血系统各检查指标而延迟阿替普酶的使用时间[28]。但AHA指南不建议对近期服用过新型抗凝药物导致一些凝血功能指标异常的患者进行静脉溶栓，这是一个新的领域，需要进一步研究[24]。近期1篇纳入7个试验的Meta分析中，6.6%接受静脉溶栓的患者服用华法林，脑出血率增加，但临床预后及病死率无差异[29]。类似的，一项采用美国GWTG患者数据的回顾性研究中，有7.7%的患者服用发华林(INR<1.7)，而症状性脑出血风险、住院病死率与静脉溶栓治疗无相关性[26]。因此，以上研究均提示这类患者静脉溶栓是安全的。

抗血小板聚集药物：虽然阿司匹林可增加阿替普酶使用后的出血风险，但不影响临床预后，不过应尽量避免在使用阿替普酶24 h内使用阿司匹林[30]。另外，联合应用阿司匹林与氯吡格雷会增加SICH风险，而单用阿司匹林则不会增加此种风险。所以，在临床中对于一直使用阿司匹林抗血小板的患者可谨慎选择静脉溶栓。但对于使用双抗的患者则不宜应用静脉溶栓。

4.2 其他 对3 个月内接受大手术、近期心肌梗死患者，“美国指南”提出在综合评价出血风险后可以考虑静脉溶栓，但仍需进一步研究证实。新指南指出，可以考虑给具有以下情况的患者使用静脉纤溶剂，即脑卒中症状轻微、脑卒中症状快速缓解、近3个月内接受大手术、近期发生过心肌梗死。同时须权衡潜在增加的风险和预期获益(Ⅱb/C)。虽然近期心肌梗死作为禁忌证仍然出现在AHA指南中，但欧洲指南并未列入[24]。国外认为，初始血压太高〔收缩压≥185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥110 mm Hg〕可增加出血风险，减少静脉溶栓受益，这比禁忌证所规定的收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg的范围也有所提高。2013年AHA指南推荐，静脉溶栓之前应将血压缓慢降至185/110 mm Hg,静脉溶栓后保持血压在180/105 mm Hg以下[24]。Mishra等[31]研究发现，既往脑卒中及存在糖尿病的患者静脉溶栓后的结局与对照组相比有差异，并且没有发现任何有意义的证据表明需要把这类患者排除。

5 最适剂量

2009年欧洲卒中组织(ESO)对静脉溶栓的最新指南更新推荐rt-PA，0.9 mg/kg静脉滴注，最大剂量90 mg用于AIS发病后4.5 h内[32]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[33]推荐，rt-PA的使用剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)。日本静脉溶栓登记研究提示，0.6 mg/kg治疗AIS对日本患者可能安全有效，但缺乏与安慰剂或与标准剂量的对照研究[34]。2011年一项远东地区rt-PA静脉溶栓汇总分析显示，0.9 mg/kg疗效优于0.6 mg/kg，而两组出血风险一致[35]。国内外关于降低静脉溶栓药物剂量的研究不多，目前仍将0.9 mg/kg定为标准剂量。

6 总结

AIS是目前国内第3位致死原因，而静脉溶栓是目前最重要的恢复血流措施，随着静脉溶栓的发展，国内外研究在静脉溶栓的适应证及禁忌证方面均有重大突破，越来越多的AIS患者能够从中获益。另一方面，国内许多大型医院并没有建立相对完整的静脉溶栓体系，导致静脉溶栓率低。尝试拓宽静脉溶栓治疗条件及建立完整静脉溶栓体系，这些均是需要努力的目标。

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本文链接——2014年脑卒中预防指南解读

新的指南简化了降血脂的方案，强调使用他汀类药物治疗的原因是较少证据能证明非他汀类药物可减少心血管事件或脑卒中；在新的指南里，因为整体缺乏证据以及对不良事件的担忧，不再以治疗低密度脂蛋白胆固醇为目标。

以下4组人群应接受他汀类药物治疗：

(1)具有临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者应该接受高强度的(年龄<75岁)或中等强度(年龄≥75岁)的他汀类药物治疗。

(2)低密度脂蛋白胆固醇水平≥190 mg/dl的患者应接受高强度的他汀类药物治疗。

(3)低密度脂蛋白胆固醇水平70～189 mg/dl、没有临床ASCVD的40～75岁糖尿病患者应至少接受中等强度的他汀类药物治疗(如估计10年ASCVD的风险≥7.5%，也可能接受高强度他汀类药物治疗)。

(4)没有临床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白胆固醇水平为70～189 mg/dl，估计10年ASCVD的风险≥7.5%的患者应接受中等或高强度的他汀类药物治疗。

对于不符合(1)～(4)他汀类药物治疗的个体，应该考虑其他因素，比如超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平、冠状动脉钙化评分(CAC)及踝肱指数(ABI)，以辅助医生做出治疗决策。

(本文编辑：陈素芳)

Research Progress in Thrombolytic Therapy in Treatment of Acute Ischemic Stroke

SUNYu-fang,ZHANGQin,LIJi-mei,etal.

DepartmentofNeurology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

There has been about 20 years since thrombolytic therapy was used in the treatment of acute ischemic stroke(AIS).However,thrombolysis rate is not satisfactory due to its indications,contraindications and complications.Thrombolysis rate is 5%-10% in the treatment of AIS in other countries,but the rate is only about 1.9% in China.It is an important issue for the clinicians to increase thrombolysis rate in the treatment of AIS.The article summarizes the extension of time window of thrombolytic therapy,expansion of age range,transient ischemic attack(TIA),thrombolytic therapy for minor stroke,thrombolytic therapy with contraindications and optimal dose.

Stroke；Tissue plasminogen activator；Intravernous thrombolysis

北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目资助(2009-3-07)

100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院神经内科

张拥波，100050北京市，首都医科大学附属北京友谊医院神经内科；E-mail:ybzhangcn@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.005

2014-08-21；

2015-02-14)