重组人干扰素治疗高危型HPV持续感染疗效观察

王 欣，李培旭，王晓川

(解放军150医院妇产科，河南 洛阳471003)

重组人干扰素治疗高危型HPV持续感染疗效观察

王 欣，李培旭，王晓川

(解放军150医院妇产科，河南 洛阳471003)

目的 探讨重组人干扰素治疗宫颈持续性高危型HPV(HR-HPV)感染的临床价值及机制。方法 将2011年1月至2013年1月在解放军150医院妇科门诊诊断为宫颈高危HPV持续感染且宫颈组织病理检查为宫颈上皮内瘤变I级的113例患者分成实验组(重组干扰素肌注联合干扰素栓阴道后穹窿内放)68例和对照组(干扰素栓阴道后穹窿内放组)45例，连续治疗3个疗程。治疗后3个月、6个月后复查HPV-DNA。结果 实验组治疗后3个月患者HR-HPV转阴率显著高于对照组(χ2=7.80，P<0.01)，实验组治疗后6个月患者HR-HPV转阴率显著高于对照组(χ2=10.19，P<0.01)。两组患者无明显不良反应。结论 重组干扰素肌注联合阴道后穹窿放药能有效提高宫颈高危型HPV感染的转阴率，经济，方便，值得临床推广。

干扰素；高危型人乳头瘤病毒；持续感染；疗效

宫颈癌是妇女最常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁妇女的健康。已有较多研究得出结论人乳头瘤病毒感染(human papilloma virus，HPV)是引起宫颈癌的重要诱因之一[1]。持续性高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要因素，对人群实行高危型HPV筛查，对其持续阳性且宫颈组织病理为宫颈上皮内瘤变Ⅰ级的人群进行适当的治疗，清除感染的HPV病毒或抑制高危型HPV病毒致癌因子的表达，对于早期预防宫颈癌的发生，降低其发病率和死亡率有重要意义，本资料对重组人干扰素治疗113例宫颈高危型HPV持续感染者疗效进行了总结，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2011年1月至2013年1月在解放军150医院妇科就诊的育龄期妇女。纳入标准：①有性生活史，2次人乳头瘤病毒HPV-DNA检测(间隔时间为1年)为同一型别高危HPV；②阴道镜和宫颈组织病理学检查为宫颈上皮内瘤变Ⅰ级；③非妊娠期、哺乳期，肝肾功能正常；④无药物过敏史。共113名患者。根据自愿的原则，签署知情同意书。接受治疗的分为实验组(干扰素肌肉注射加干扰素栓阴道后穹窿内放)68例，年龄25～ 53岁，平均年龄34岁，其中HPV16者27例，HPV52者20例，HPV18者13例，其他共8例。拒绝到医院接受干扰素肌肉注射的为对照组(干扰素栓阴道后穹窿内放)45例，年龄22～57岁，平均年龄31岁，其中HPV16者19例，HPV52者14例，HPV18者7例，其他共5例。两组患者年龄分布及各型HPV分布差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案

实验组患者每次月经干净后第3天开始使用注射重组人干扰素α1b 300万IU肌肉注射，1次/日，7次为1个疗程，每月1个疗程，共3个疗程。同时联合干扰素栓α2a 1枚，阴道后穹窿放置，1次/隔日，10次为1疗程，每月1个疗程，共3个疗程。对照组患者每次月经干净后第3天开始干扰素栓α2a阴道后穹隆置放，1次/隔日，10次为1疗程，连续用药3个疗程。嘱患者治疗期间禁止性生活，治疗后3个月内性生活使用避孕套，生活规律，保持心情舒畅。两组患者治疗结束后3个月，6个月月经干净后第3天进行HPV-DNA检测，根据检测结果进行疗效判断。

1.3 人乳头瘤病毒感染-DNA检测

使用凯普HPV专用刷完全插入宫颈口，同一方向旋转3～5周，将采集的标本刷头放入保存液试管小瓶内盖紧瓶盖。经过宫颈细胞总DNA的提取，基本扩增，导流杂交(以凯普医用核酸分子杂交仪为平台)3个步骤可以检测21种HPV病毒，结果用肉眼观察获得，检测结果阳性点为清晰可见的蓝紫色圆点。

1.4 疗效判定标准

所有患者均于疗程结束3个月、6个月后进行高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HPV-DNA)检测，HR-HPV阴性判为有效，HR-HPV阳性为无效。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者高危型人乳头瘤病毒转阴率比较

实验组治疗后3个月患者HR-HPV转阴率显著高于对照组(χ2=7.80，P<0.01)，实验组治疗后6个月患者HR-HPV转阴率显著高于对照组(χ2=10.19，P<0.01)，见附表。

附表 治疗后3个月、6个月两组患者HR-HPV转阴率比较

2.2 两组患者不良反应

实验组仅7例患者第1次注射干扰素会出现发热，乏力，体温不超过38℃，未用药自行缓解，两组患者无其他不适。

3 讨论

3.1 人乳头瘤病毒特点与致病机制

HPV是一种极为常见的病毒，高达75%的女性在一生的某一阶段会感染HPV。多数HPV感染可以被清除，这些感染是“一过性”的，并不引发宫颈病变，只有少数持续性感染才会引发宫颈病变[2]。HPV感染分为高危型和低危型，高危型如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等与宫颈癌和癌前病变相关，低危型如HPV6、11、42、43、44等主要与轻度鳞状上皮损伤和泌尿生殖系统疣、复发性呼吸道息肉相关。高危型HPV持续感染是宫颈癌及癌前病变宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的主要病因，且宫颈病变程度越重，高危HPV感染率越高。高度病变(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)中约97%为阳性，低度病变(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL)的阳性率亦达61.4%[3]。高危型HPV产生病毒癌基因，其中E6和E7分别作用于宿主细胞的抑癌基因p53和Rb，使之失活或降解，继而通过一系列分子事件导致癌变。E6蛋白除了抑制p53功能外，还可以降解E6TP1导致活化状态的Rap升高而促进肿瘤的发生。

3.2 高危型人乳头瘤病毒持续感染的治疗

预防性HPV疫苗的诞生，可以减少HPV感染，减少宫颈癌的发生，但治疗性疫苗还处于研发状态。目前，对于宫颈高危型HPV持续性感染尚没有统一的治疗方案。干扰素是在被感染细胞中合成的一种分子，具有广谱抗病毒、调节免疫功能和抑制细胞增殖作用[4]，是明确对人乳头瘤病毒感染有效的药物。张国梅等[5]对80例宫颈糜烂并持续高危型人乳头瘤病毒感染观察的结果发现，干扰素肌肉注射HPV转阴率62.5%。王冬等[6]对87例HPV感染的患者采用重组人干扰素栓治疗转阴率为70.1%。

本试验将干扰素针剂与干扰素栓联合用药，即全身用药与局部用药同步进行，并进行对照研究，结果显示联合用药较单一用药疗效显著提高，3个月、6个月后转阴率分别为76.4%、89.7%，明显高于对照组单一用药的转阴率51.1%、60.1%，且治疗前后比较差异均有统计学意义(均P<0.01)，说明重组人干扰素肌肉注射联合干扰素栓阴道给药两者有正协同效应，能够有效清除HR-HPV。HPV感染后诱发机体特异性的免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫也起重要作用。干扰素抗病毒机制主要通过干扰素同靶细胞表面干扰素受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白如2-5(A)合成酶，蛋白激酶PKR，MX蛋白等，阻止病毒蛋白质的合成，抑制病毒核酸的复制和转录，从而实现抑制病毒在细胞内复制。此外，干扰素还可通过调节免疫功能，增强巨噬细胞、淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒作用，有效地遏制病毒侵袭和感染的发生。肌内注射方式给药后干扰素可以迅速进入血液循环，在1小时后血药浓度即达到峰值，之后开始降低，通过γ显像的结果可以看出，给药后2小时大量药物都已经进入肾脏，可以判断药物在进入血液即肾脏迅速摄取，并通过肾脏排出体外[7]。干扰素栓经阴道给药，通过阴道粘膜上皮吸收，直接在局部发挥抗病毒作用清除HPV感染。阴道给药可以提高局部的药物含量，推迟体内的血药达峰时间，延长局部药物作用时间，全身用药联合局部用药，大大增强了机体的细胞免疫作用，促进了机体的免疫防护，增强了机体清除HPV感染的能力。

宫颈高危型HPV持续性感染合并宫颈上皮内瘤变多采用物理治疗如冷冻、激光、微波、LEEP刀等等损伤性治疗，且传统的宫颈锥切等方式可能会引起早产、瘢痕形成等较为严重的并发症[8]。对于宫颈外观正常，HR-HPV持续性感染超过一年，宫颈活检正常或宫颈上皮内瘤变Ⅰ级，有随访条件，无进行LEEP刀手术指征的，可考虑行干扰素肌肉注射联合干扰素栓阴道后穹窿放置可取得较好的治疗效果。此方法简便易行，费用低廉，不良反应小，疗效明确，临床应用方便，具有推广应用的价值。

[1]Guo M, Gong Y , Wang J,etal.The role of human papillomavirus type 16/18 genotyping in high-grade cervical/vaginal intraepithelial neoplasm in women with mildly abnomal Papanicolaou results[J]. Cancer Cytopathol,2013,121(2):79-85.

[2]Castle P E.Invited commentary:Is monitoring of human papillomavirus infection for viral persistence ready for use in cervical cancer screering? [J].Am J Epidemiol ,2008,168(2):138-144

[3]谢幸, 苟文丽.妇产科学[M].7版,北京:人民卫生出版社,2013:409-413

[4]Perrillo R.Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B[J].Hepatology,2009, 49(5Supp1):S103-S111.

[5]张国梅,王雅莉,李红娟.干扰素联合保妇康栓治疗宫颈糜烂并持续性高危型人乳头瘤病毒感染的疗效[J] .中国实用医刊,2012,39(6):94-95

[6]李雨聪,王冬.重组人干扰素α2β栓治疗HPV感染临床观察[J].重庆医学,2011, 40(26):2677-2678.

[7]刘鉴峰,刘金剑,褚丽萍,等.雾化吸入干扰素α1b在兔体内的分布及代谢途径[J].医药导报, 2013,32(1):1-4

[8]Hiorth M,Liereng L,Reinertsen R,etal.Formulation of bioadhesive hexylaminolevulinate pellets intended for photodynamic therapy in the treatment of cervical cancer [J].Int J Pharm,2013, 441(1-2):544-554.

[专业责任编辑：安瑞芳]

Observation on effect of recombinant human interferon on high-risk human papilloma virus persistent infection

WANG Xin, LI Pei-xu, WANG Xiao-chuan

(DepartmentofGynecology,The150thHospitalofPLA,HenanLuoyang471003,China)

Objective To explore the clinical value and mechanism of recombinant human interferon on cervical high-risk human papilloma virus(HR-HPV) persistent infection. Methods From January 2011 to January 2013, 113 cases with HR-HPV persistent infection diagnosed in the outpatient department of gynecology and intraepithelial neoplasia type I confirmed by cervical biopsy in the 150th Hospital of PLA were divided into experimental group and control group. The experimental group contained 68 cases treated with recombinant human interferon by injection of muscle and posterior fornix administration, and the control group contained 45 cases treated with recombinant human interferon by posterior fornix administration only. The treatment course was 3 menstrual cycles. HPV-DNA was reexamined after treatment for 3 months and 6 months. Results The negative conversion rate in the experimental group was obviously higher than that in the control group after treatment for 3 months (χ2=7.80,P<0.01), and the same result was obtained after 6 months (χ2=10.19,P<0.01). None of the cases in two groups had obvious side effect.Conclusion Interferon injection of muscle and posterior fornix administration of recombinant human interferon suppository has the effect on clearance of HPV infection. This method is cheap and convenient, so it can be widely used in clinics.

interferon; high-risk human papilloma virus(HR-HPV); persistent infection; treatment efficacy

2014-06-20

王 欣(1976-)，女，主治医师，主要从事妇科炎症诊治工作。

李培旭，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.058

R711.3

A

1673-5293(2015)01-0147-03