膀胱肿瘤的治疗研究进展及疗效分析

李俊勇 白进良*

（兰州大学第一临床学院泌尿外科，甘肃 兰州730000）

膀胱肿瘤的治疗研究进展及疗效分析

李俊勇 白进良*

（兰州大学第一临床学院泌尿外科，甘肃 兰州730000）

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，具有多发、高复发性的特点，且随着复发，其恶性程度也呈增高趋势，最终发生浸润转移而危及生命，如何提高膀胱肿瘤的治疗效果是目前泌尿外科领域未解决的难点和一大课题。近几年来，传统的手术治疗得到不断改进，各种腔内治疗方法也很普及，作为重要治疗措施的化学治疗，免疫治疗得到了发展，特别是基因治疗的研究为今后膀胱癌的治疗开辟了新途径。

膀胱肿瘤；经尿道电切；免疫治疗；钬激光；基因治疗

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在美国发病率占全部恶性肿瘤的第5位，每年约有57000例新诊病例[1]。在我国为最常见的泌尿系统恶性肿瘤，且发病率呈逐渐增长趋势，男女发病比例约为3∶1[2]。膀胱肿瘤有超过90%的是移行细胞癌，75%～85%膀胱肿瘤患者的病变局限于黏膜（Ta-Tis）或黏膜下层（T1）即TNM分期为Ta、T1及Tis（原位癌）期而临床上尚未发现淋巴结受侵及无远处转移的膀胱肿瘤统称为浅表性膀胱肿瘤（SBC）。其余15%～25%的患者表现为肌层浸润或淋巴转移（T2～4，N+），即浸润性膀胱肿瘤。正是由于其多发、复发和病死率较高，多年来人们一直在不断改进诊断和治疗方法，本文结合文献就目前本领域的研究现状作一简要综述。

1 腔内手术治疗

1.1 经尿道膀胱肿瘤电切术：经尿道切除术是目前治疗表浅膀胱肿瘤的主要方法，该方法保留了膀胱功能，提高了患者的生活质量，肿瘤切除彻底，同时手术创伤小、并发症少，术后患者恢复快，且操作简便，又可重复实施，已广泛被医患双方接受。术后配合化疗药物膀胱灌注，在国内外许多研究都肯定了术后膀胱灌注药物对延长患者生存期的疗效，近几年，很多文献相继报道了TUR联合膀胱灌注治疗浅表膀胱肿瘤的3年生存率达83%～88%，治疗效果得到了肯定[3-4]。

1.2 经尿道微波治疗：利用微波的热作用使膀胱组织凝固坏死以达到治疗目的，这一方法在国内外得到了重视。Zhiliang等根据用经尿道微波凝固治疗法的35例临床实践提出，此方法可以被用在治疗表浅和浸润性膀胱癌上。Campbell也肯定了局部微波治疗合用膀胱灌注化疗对无法切除的和多发性的膀胱表浅肿瘤在保留膀胱治疗方面的作用[5]。我们可以认为位于颈部前侧壁近颈口处及闭孔神经反射区的难电切性膀胱肿瘤这种方法是适用的，对不能耐受手术的晚期肿瘤患者也不失为一种姑息疗法。

1.3 经尿道激光治疗：

主要治疗直径＜2 cm、较表浅和局限的SBC。常用的有钬激光和绿激光。激光的特点是可能凝固封闭肿瘤基底周围血管，同时也封闭肿瘤周边的淋巴扩散途径，所以经尿道激光治疗也是一种治疗表浅膀胱肿瘤或对晚期肿瘤姑息治疗的方法，绿激光作用于病变部位局部，避免了电流对心脏及尿道的影响，不影响心律及增加尿道狭窄风险，尤适合于膀胱侧壁肿瘤及高龄、心肺功能差的SBC患者，也可用于膀胱部分切除后复发肿瘤的治疗。

2 开放性手术治疗

2.1 根治性膀胱全切除术和膀胱切除术：在浸润性膀胱癌中，膀胱切除术仍是重要的治疗手段，有文献报道根治性膀胱全切术可能会提高5年生存率，但由于其手术范围广，手术复杂，对患者创伤大，术后恢复时间长，并发症多等不利因素，故未能被广泛接受。现较多采用膀胱全切术配合术前、术后放、化疗的治疗方法。膀胱切除术后， 可行回肠代替膀胱或人造膀胱[6]。

2.2 膀胱部分切除术：膀胱部分切除术多适用于单个浸润性、无转移瘤体，手术可保留膀胱功能，不影响性功能，且操作较全切术简便，因而是在治疗局限性浸润性癌中较理想的方法。所以目前膀胱部分切除术以保留部分膀胱，成为改进膀胱癌手术治疗的热点。WHerr等对浸润性膀胱癌患者行部分切除术并接受化疗的效果进行了10年的追踪，结果发现存活率高达74%，有56%的患者在术后复发[7]。这一治疗效果得到了肯定。

3 化学治疗

3.1 全身化学药物和膀胱灌注治疗：膀胱灌注治疗已成为治疗浅表性膀胱肿瘤的主要方法之一，常用药物有多柔比星、丝裂霉素、卡介苗等。丝裂霉素C是美国最常用的膀胱腔内灌注化疗药，有研究表明，围手术期用MMC进行膀胱灌注，可降低5年复发率。但是药物临床应用的最佳剂量、灌注的频率、维持治疗的时间仍没有最佳方案，一些文献报道中多采用术后，1周灌注1次，连续治疗8周，然后改为1个月1次，持续治疗12个月，术后每3个月复查1次膀胱镜。对浸润性膀胱癌需联合全身化疗药物治疗为主，近几年，许多学者在研究用化疗联合TUR或膀胱部分切除术来治疗浸润性膀胱癌以达到保留膀胱的目的。国外学者Serretta等用顺铂、表柔比星后发现，有42%的浸润性肿瘤患者能够达到临床完全缓解，同时， 他们还发现如果能很好控制局部肿瘤就能够提高生存率[8]。这一发现在对化疗敏感有效的患者中，实现保留膀胱的手术治疗成为可能。这与Herr等的研究结果是一致的。目前的实验研究证明顺铂等化学药物有引起肿瘤细胞凋亡的作用，膀胱内灌注化疗的效果进一步得到了肯定。

3.2 动脉化疗：近几年介入治疗发展迅速，经动脉插管化疗已广泛地应用于肝癌、胰腺癌、肾癌等许多肿瘤的治疗中，同样也适用于治疗浸润性膀胱癌。孙昊等[9]报道50例患者在血管造影术下将导管选择性地插入骼内动脉，栓塞了臀上动脉和骼内动脉的部分分支，而后灌注顺铂等，结果发现可明显缩小膀胱癌瘤体，同时没有严重不良反应，为患者争取到了TURBT、保留膀胱的机会。对高龄患者、发现癌转移者以及有全切适应证但因合并严重内科疾病不宜手术者或有适应证但患者拒绝全切者，也可将其作为姑息治疗，降低转移的机会，提高生存率。

4 放射治疗

由于膀胱癌对放射治疗不很敏感，不能阻止新的肿瘤，还可导致放射性膀胱炎等，故一般不常用，仅将其作为浸润性膀胱癌的姑息性治疗的辅助治疗。国外学者Bell等对120例患者治疗后认为照射后其复发率有所降低[10]，但具体降低的概率，有待进一步实验证明。还有一些国外学者研究发现化疗联合放疗可以达到长期的膀胱内无肿瘤；用介入化疗合并小量放疗治疗可达到完全缓解，保留了膀胱，提高了患者的生活质量。

5 免疫治疗

自1976年Marales首先报道了BCG膀胱灌注治疗表浅膀胱癌之后，膀胱肿瘤的免疫治疗得以迅速发展，目前BCG已经作为一个常规的治疗原位癌和预防浅表性膀胱癌复发的药物。其作用机制主要是调节免疫系统，诱导淋巴细胞杀伤膀胱肿瘤T24细胞，同时抑制膀胱肿瘤的生长，诱导其凋亡。近年来小剂量BCG和干扰素联合灌注的方法在治疗膀胱浅表肿瘤、预防肿瘤复发方面显示出较好的耐受性，但其所致的膀胱局部与全身并发症使得BCG膀胱腔内灌注的应用受到一定的限制。最新研究发现重组人IFN-a-2b-BCG，除了保留野生BCG的基本特性外，优势在于可持续分泌IFN-a-2b，BCG和IFN-a-2b二者同时作用可产生最佳的免疫诱导效应，抗肿瘤作用更明显，不良反应发生较少，更适合患者长期灌注。需要注意的是重组人干扰素a-2b-BCG对部分抗生素耐药，但对奎若酮类的氧氟沙星、环丙沙星敏感。

6 基因治疗

随着对肿瘤发病机制研究的深入，人们发现肿瘤的生长、浸润和转移都需要依赖新生血管的形成，而血管内皮生长因子（VEGF）是这一过程发生的关键，所以如果能抑制VEGF就能控制肿瘤的生长。并由此提出了治疗肿瘤的新途径—抗血管生成治疗，为实体肿瘤的治疗提供了新的思路，并形成了抗肿瘤血管生成疗法。为治疗膀胱癌提供了一个新思路。而如何选择高表达、低免疫原性、生物安全性高的载体和多靶点的基因，是目前困扰基因治疗应用进程和疗效的关键问题。由于肿瘤的发生、发展是一个多基因、多通道调控的过程，因此，采用针对单一靶点调控肿瘤细胞分化、加凋亡过程的基因治疗其抗肿瘤作用有限的。如果说能将多个基因同时转染肿瘤细胞，多靶点调控肿瘤细胞的分化、凋亡，那么将会大大提高基因治疗的疗效。为此，有学者做了实验，用生物高安全性、低免疫原性的基因重组腺相关病毒载体，将内皮抑素基因和自杀基因非融合重组新型AAV载体，并加入信号肽，协同双靶点治疗膀胱癌。实验证明rAAV-TK-IRES-ES可有效抑制膀胱癌的血管生成和肿瘤的生长，可有效双靶点基因治疗膀胱肿瘤，为膀胱癌原位基因治疗跨出了进展性的一步。随着人们对基因技术的不断深入研究，未来从根本上治疗膀胱癌是有可能的。

7 现状与展望

目前，膀胱切除术治疗膀胱癌仍然占重要地位，但随着人们对生活质量要求的提高，保留膀胱的手术治疗受到青睐。为达到这一目的，放疗、化疗、免疫等已综合于手术治疗中，许多研究发现这一方法是可行有效的。随着分子生物学和基因技术的不断发展以及研究的深入，膀胱癌发生发展相关的特异性蛋白因子（VEGF、MCM等）逐渐被发现。对膀胱癌的发病机制已有了微观上的进一步认识。基因治疗、细胞因子治疗、Ad-UPII-E1A溶瘤腺病毒治疗、生长因子抑制剂等的研究正在得到快速发展，必将为膀胱肿瘤的治疗带来更大的发展。

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R737.14

A

1671-8194（2015）08-0035-02

*通讯作者:E-mail: bjl13893156917@163.com