心肌营养素-1在心血管疾病中的研究进展*

郭志鹏

心肌营养素-1在心血管疾病中的研究进展*

郭志鹏

CT-1作为一种近年来新发现的细胞因子，在体内多个脏器都有表达，并发挥着重要的作用。目前的研究多集中于CT-1与心血管疾病发生、发展的关系——尤其各种缺血、缺氧、压力变化等相关的心室肥大、重塑与CT-1有重要关系。此外，多项研究也提示CT-1可能在临床检测中具有一定的价值。但CT-1在各种病理生理过程中的作用机制仍未完全明确，尚需进一步的基础研究；而CT-1的临床应用则需要更多的临床应用研究。

心肌营养素-1；瓣膜病；慢性心力衰竭

心肌营养素-1（CT-1）于1995年由Pennica等[1]在小鼠心脏胚胎干细胞中发现，因其可促使体外的心肌细胞肥大，故命名为心肌营养素。CT-1在乙二胺四乙酸（EDTA）处理的全血标本中性质稳定，可在室温或低温下存放48小时。近年来发现CT-1是一种对多种器官、疾病均有调控功能的物质。

1 心肌营养素-1概述

CT-1是分子量为21.5 kD的蛋白质，根据其氨基酸序列的相似性，将CT-1归为白血病抑制因子/睫状神经营养因子/抑癌蛋白M/白细胞介素-6/白细胞介素-11家族成员。该家族的部分成员常作为跨膜蛋白gp130的刺激信号发挥病理作用。CT-1的信使核苷核酸可在小鼠心脏以及其他组织表达，长度为1.4 kb[1]。在人类，CT-1的信使核苷核酸长度为1.7 kb，可在成人心脏、骨骼肌、卵巢、结肠、前列腺、睾丸以及胎儿的肾脏和肺中表达。此外，CT-1还可由血管内皮细胞和脂肪细胞合成、分泌[2]。编码CT-1的基因含3个外显子，位于人染色体16p 11.1～16p 11.2区域[3]。

在CT-1的各种生物学作用，主要通过与由白血病抑制因子受体（LIFR β）和gp130构成的跨膜受体结合来实现。研究证实，CT-1介导并利用Janus激酶1/2、酪氨酸激酶（Tyk）2等相关酪氨酸激酶，随后经由信号传导与转录激活因子-3（STAT-3）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族细胞外调节蛋白激酶1/2途径转导信号[4]。

2 心肌营养素-1的生物学功能

CT-1主要由心脏的心肌细胞和非心肌细胞生成，经冠状静脉窦分泌进入外周循环[5]。CT-1可促进心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞的肥大，也可对心肌细胞、神经元细胞、肝细胞发挥细胞保护作用[6]，并可发挥多种功能，如心肌保护、心脏病理状态预适应、血流动力学作用以及内分泌作用等。研究表明，病理状态如遗传性高血压、冠心病、心肌梗死、扩张性心肌病、心力衰竭、瓣膜病、缺氧等情况下，均可发现有CT-1的过度表达[7,8]；此外，在肝脏、脂肪组织中，CT-1也可

发挥一定的作用。近年来还有研究发现，在代谢综合征患者的血浆中，CT-1的浓度明显升高，这一现象可能就与脂肪组织的过度表达有关[9]。也有研究提示，CT-1在能量代谢过程中起重要作用[10]。缺乏CT-1的小鼠表现出能量消耗障碍，并发展为成年肥胖、高胆固醇血症以及2型糖尿病，与人类的代谢综合征类似。在先天性或获得性肥胖动物模型中还观察到，重组CT-1可通过增加能量消耗、减少食物摄取来治疗肥胖及相关糖尿病[11]。

2.1 心肌保护作用

心肌细胞对于维持心脏的正常功能起着至关重要的作用。目前认为，成人的心肌细胞仅有极其有限的增殖分化能力，大多数的心肌细胞已处于分化的最终状态。不可逆的心肌损伤可能导致瘢痕形成并最终影响心脏的整体功能。CT-1可以在次纳摩尔水平上促进胚胎期和新生的心肌细胞增殖、存活[12]。Stephanou等[13]证实，用1 ng/ml的CT-1预处理新生的心肌细胞，可对温度升高（热休克）和缺血/缺氧有一定的耐受能力。其机理可能是CT-1提高了热休克蛋白70和热休克蛋白90的水平，从而达到对上述应激的保护作用[14]。另有研究证实，无论在新生儿期还是成年的心肌细胞，无论是在缺氧刺激前或后应用，CT-1都有抗缺血的作用[15]。同样，CT-1对肾脏的缺血-再灌注损伤也有一定的保护作用[16]。

2.2 促心肌细胞肥大作用

在多种心脏病中，心脏最重要的适应性改变就是发生心肌细胞的肥大，而这种作用正是有CT-1介导实现的。此过程最初是以代偿的形式出现的，最终由肥大变为扩张，最终出现心肌的衰竭。Pennica等[1]研究发现，CT-1介导心肌细胞肥大具有剂量依赖性，0.1 nmol甚至更低剂量的CT-1即可发挥此作用，远较IL-6家族的其他成员高效。而CT-1介导发生肥大的心肌细胞，与其他物质如α-肾上腺素刺激产生的肥大的心肌细胞相比，在形态以及基因表达上还存在一定的区别。形态上，由CT-1介导的肥大的心肌细胞主要发生长度的增加，而宽度变化很小，此类细胞的肌节单位主要呈连续性排列，而非平行排列，后者则见于α-肾上腺素诱导的细胞之中。CT-1可上调心房利尿钠肽基因的表达，但不会影响骨骼肌α-肌动蛋白或肌球蛋白轻链-2v的表达。

2.3 促心肌纤维化作用

动物模型实验已经证实CT-1具有促纤维形成的作用。心肌纤维化可以通过产生胶原纤维来维持心脏基质的完整性，同时，心肌纤维化在心室重塑的过程中也起着重要作用。在López等[17]在合并心力衰竭的高血压患者中进行的研究中发现，随着CT-1水平的升高，心肌内的胶原水平也会相应增加。由此分析，在高血压诱发心力衰竭时，由左心室舒张末压力升高引发的心肌细胞生成CT-1增加，会通过刺激纤维母细胞，造成心肌的纤维化。

2.4 影响血流动力学

CT-1对血流动力学以及心血管功能还有一定的影响作用。Jin等[18]进行的动物试验发现，对大鼠静脉注射CT-1（4～100 μg/kg）可引起剂量依赖性的体循环低血压。CT-1的作用与降低了体循环血管阻力有关，并可导致心输出量增加和心率增快。因此，在这种情况下，是血管扩张造成了低血压状态。CT-1的降压和提高心率作用可被一氧化氮合酶抑制剂抑制，提示CT-1可能是通过一氧化氮介导了上述作用。也有学者分析，CT-1的致心律失常作用可能与心脏舒张期时肌浆网Ca2+外流有关[19]。此外， CT-1不会明显改变左心室的压力变化峰值（评估心肌功能的指标），提示临时应用CT-1对心室收缩功能无显著影响。相反，长期暴露于CT-1，则会引起心脏收缩功能减退。

2.5 内分泌作用

除上述作用外，CT-1还有一定的内分泌作用。CT-1可能通过充当G蛋白偶联受体兴奋剂的方式，刺激心房利尿钠肽和B型利钠肽的分泌。目前CT-1促进心房利尿钠肽和B型利钠肽基因表达的作用机制尚不明确。虽然心房利尿钠肽和B型利钠肽在体内有低血压效应，但其作用不受一氧化氮合酶抑制剂影响，故可能与CT-1无关[18]。

3 心肌营养素-1与心血管疾病的关系

由于CT-1在心血管系统中的复杂作用，其不仅仅是一种疾病的检测标志物，还与众多心血管疾病的病理过程或心血管疾病的演变（高血压-心肌肥厚-心力衰竭）有关[20]。与CT-1有关的最常见心血管疾病包括高血压、瓣膜病、充血性心力衰竭、冠心病。此外，有的文献也提到CT-1与先天性心脏病，尤其是与缺氧相关的先天性心脏病相关[21]。

3.1 心肌营养素-1与高血压

高血压性心脏病是指动脉性高血压的前提下出现的左心室肥厚。如前文所述，除了心肌细胞的肥大外，动脉性高血压时的心室重塑还与胶原纤维大量沉积导致的心肌纤维化有关。这一病理过程可能与gp130依赖的配体有关。研究证实，高血压患者血浆中的CT-1水平高于血压正常者，其原因可能是体循环高血压增加了左心室的压力负荷，导致心室张力增加，从而刺激了心脏分泌CT-1。而在高血压患者中，合并左心室肥厚的患者血浆CT-1水平又高于室壁厚度正常者。在这方面，CT-1与左心室肥厚的相关性要优于其他标志物如血浆N末端B型利钠肽原[22]。在原发性高血压患者中，CT-1的血浆浓度与左心室质量异常（左心室质量/预计左心室质量＞128%）存在相关性。在高血压的治疗过程中，CT-1的指标变化，也提示了左心室肥厚/左心室质量异常的变化情况[23]。

3.2 心肌营养素-1与瓣膜病

临床上瓣膜病的诊断主要依靠超声心动图的检查，后者可以对瓣膜的病变情况以及心脏功能进行较为准确的评估。Talwar等[24]曾对CT-1在因瓣膜反流造成的心室扩张中的作用进行评估，结果发现，与无瓣膜病变或轻微病变、左心室收缩功能正常的患者相比，患有严重二尖瓣关闭不全、左心室收缩功能正常的患者血浆CT-1水平明显升高。后者的左心室收缩功能正常，可能是肌节沿长轴增加（而非增加曲率半径）以维持左心室功能的结果。上述情况常提示疾病早期的代偿状态。

以往人们已经知道，存在慢性二尖瓣关闭不全时，血浆B型利钠肽水平会有升高。而前文也曾提到CT-1对B型利钠肽基因表达、多肽分泌的刺激作用。提示在此情况下，CT-1的变化与血浆B型利钠肽浓度的变化经历的是同一个神经-体液调节过程。

在Talwar等[25]的另一项研究中发现主动脉瓣狭窄的患者血浆中CT-1和N末端B型利钠肽原水平会有升高，并与主动脉瓣跨瓣峰值压差相关；而CT-1则是提示主动脉瓣狭窄严重程度的最明确指标。此方面的研究可能具有很好的临床诊断价值。

3.3 心肌营养素-1与充血性心力衰竭

在充血性心力衰竭的病理过程中，又包括细胞因子在内的多种神经-体液因子激活并发挥重要作用。这其中，尤以心房利尿钠肽、B型利钠肽的敏感性和特异性为高。Harada等[26]研究发现，周期性的拉伸促使了心房利尿钠肽和B型利钠肽的进一步生成。另有研究发现，在实验条件下的充血性心力衰竭，会伴有心房、心室CT-1基因表达的增加。并且血浆CT-1的水平会随着心力衰竭程度的加重而升高，在处于终末期心力衰竭状态的移植心脏，则会有CT-1的显著升高[27]。如前所述，心室的拉伸会刺激CT-1的分泌。但CT-1在充血性心力衰竭的病理过程中发挥何种作用目前尚不明确。在扩张型心肌病患者中，心室容量负荷增加，血浆CT-1水平与左心室质量指数相关，提示CT-1在左心室重塑/肥大的病理过程中起重要作用[28]。依据目前的研究，是心室CT-1的基因活化促进了B型利钠肽的基因表达，提示在左心室功能不全的早期，B型利钠肽基因表达尚未增加时，CT-1的基因可能已经出现了增量表达。进一步的研究可能揭示CT-1作为一种生化指标在早期心室功能不全诊断中的价值。

3.4 心肌营养素-1与冠心病

最新的一些研究发现，CT-1与冠心病的病理过程有着密切的关系。Konii等[29]研究发现，CT-1可通过上调巨噬细胞中CD36及酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶-1（ACAT-1）的表达促进炎性体和泡沫细胞的形成，还可促进血管平滑肌细胞迁移、扩增并产生胶原-1，从而达到加速动脉粥样硬化病变的发展的作用。Tokito等[30]发现，CT-1可以通过细胞外调节蛋白激酶1/2、丝裂原活化蛋白激酶p38、Janus激酶以及Janus激酶/信号传导与转录激活因子通路上调基质金属蛋白酶-1介导人主动脉内皮细胞的蛋白水解潜能，提示CT-1在动脉粥样硬化以及斑块的不稳定性等病理生理过程中起重要作用，并最终导致斑块破裂。Talwar等[31]曾在不稳定性心绞痛、急性心肌梗死患者中观察到血浆CT-1水平的升高，后者仍是与左心室功能，尤其是收缩功能相关。研究提示，从梗死后24 h到8周的梗死区域，以及处于慢性修复期的存活心肌处，都有CT-1的表达增加。CT-1对梗死后早期创伤修复的作用可能包括：①促进心肌细胞存活；②介导剩余心肌细胞的肥大；③介导临近存活心肌处的纤维母细胞的增殖和迁移。实际上，CT-1可能不仅对瘢痕形成起作用，对持续的斑痕重塑可能也有重要作用。在心肌梗死后的慢性期，CT-1可能通过促进心室的病理性肥大，造成心室的扩张和功能退化。

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（编辑：许菁）

天津市滨海新区医药卫生科技项目（2012BWKY025）

300457 天津市，泰达国际心血管病医院 心外科

郭志鹏 主治医师 硕士 研究方向为冠心病、瓣膜病及终末期心脏病的外科治疗 Email： wander_gzp@sina.com

R54

A

1000-3614（2015）03-0293-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.024

2014-01-13）