孕产妇维生素D缺乏与早产的关系

王 玥，赵 琳

(昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明650500)

孕产妇维生素D缺乏与早产的关系

王 玥，赵 琳

(昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明650500)

维生素D是人体必需的一种营养素，具有广泛的生物学效应。妊娠会使孕妇体内激素水平和代谢状况发生改变，所需营养素明显增加，也是维生素D缺乏的一个高发阶段。维生素D缺乏可能是造成早产的危险因素之一。该文就孕产妇维生素D缺乏与早产的关系进行综述。

维生素D；早产；危险因素；妊娠期高血压疾病；胎膜早破；妊娠期糖尿病

早产(premature delivery)为妊娠不满37周的分娩者。早产的原因错综复杂，其病因和发病机理尚不完全清楚，一般认为除与产妇年龄、身高、体重有关外，还与既往生育史、感染、产科并发症及合并症以及社会、心理、环境等因素有关，而且多为综合因素的结果。

维生素D(VD)是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，以往对VD的研究主要集中在对钙、磷代谢的调节方面。近年来随着医学研究的深入，VD被证实具有更为广泛的生物学效应，包括参与炎症反应，免疫，糖、脂代谢等病理生理过程，抑制多种类型细胞的增殖，诱导细胞凋亡和分化，调节机体免疫系统，可降低一些常见的肿瘤、自身免疫性疾病、传染性疾病、心脏病等的发生率，VD还与皮肤病、肾脏疾病、女性生殖系统病变等密切相关[1-3]，其已成为当前医学研究的热点之一。

1 维生素D的来源、代谢与生理作用

1.1 维生素D的来源

人体内VD来源有3条途径，食物摄取、皮肤光照生成、母体-胎儿转运。VD在体内主要有两种形式：VD3(胆骨化醇)和VD2(麦角骨化醇)。7-脱氢胆固醇在紫外线照射下可转变为VD3，即内源性VD。VD也可来自动物性食物，如蛋黄、动物肝脏、鱼、奶等，即外源性VD，主要系VD2。VD2可以在体内发挥与VD3相似的作用。

1.2 维生素D的代谢

在人体内无论是经皮肤光照合成的VD3还是从消化道吸收而来的乳糜微粒中的VD2，在血液中80%以上与维生素D结合蛋白(DBP)结合，转运到肝脏后，在肝细胞微粒体25-羟化酶的作用下生成25-羟维生素D[25-(OH)D]入血，经血入肾，在肾脏近端曲管细胞的线粒体1-α羟化酶的作用下生成1,25-(OH)2D。1,25-(OH)2D是VD的活性形式，与胞内VD受体(VDR)结合，进一步与视黄醇受体(RXR)结合形成异源性二聚体，此异源性二聚体与相应的DNA反应元件结合，调节基因的表达而发挥生理效应。

虽然1,25-(OH)2D最具VD生物活性，但血循环中的1,25-(OH)2D半衰期短(4～6h)，同时受甲状旁腺素(PTH)调节影响，即使在VD缺乏的情况下，如继发性甲状旁腺功能代偿增高，1,25-(OH)2D会维持正常甚至升高，故有假阴性。因此血清中1,25-(OH)2D不能作为VD营养状态的测评指标。25-(OH)D是VD在血液循环中的主要代谢产物，反映了从皮肤中产生的内源性VD和食物或补充剂中摄入的VD，其循环半衰期为2～3周[4]。故血清25-(OH)D水平是最可信的VD营养测评指标，也是临床测定VD状态的标准[4-5]。

1.3 维生素D的生理作用

VD具有广泛重要的生理功能，其生物效应由细胞内特异的VDR介导。VDR遍布于心、脑、肝脏、肾脏、骨、泌尿生殖器、甲状旁腺以及各种免疫细胞中[6-7]。VD与VDR结合，在体内可发挥多方面活性，可维持正常角化细胞的结构和体内矿物质平衡，除经典的调节肾、肠管钙-磷代谢外，还在促进胚胎肌肉发育和成熟、免疫系统调节、抑制细胞坏死、肿瘤侵润和转移、调节细胞增殖和分化等方面起重要作用[8]。

2 孕产妇维生素D缺乏情况

2.1 维生素D缺乏的诊断标准

多数专家认为：血清25-(OH)D水平低于25nmol/L为VD严重缺乏(儿童可出现佝偻病)，≤50nmol/L为缺乏，51～74nmol/L为不足，≥75nmol/L为正常，高于250nmol/L一直被作为VD中毒的可能指标，但尚无确切证据，仅在374nmol/L(150ng/mL)以上，可观察到高钙血症[9-10]，但这一诊断标准是否适合孕产妇，目前尚不清楚。

2.2 维生素D缺乏现状

有学者对1980年至2011年之间发表的有关VD缺乏或不足的英文文章用pubmed进行检索，总结不同人群、种族以及地区报道的VD缺乏的比率为4.1%～55.05%，VD不足为26.0%～78.5%[11]。最近比利时做了一个全国范围内的调查，从55个产科门诊收集了1 311例孕妇，其中有74.1%的孕妇VD不足[12]。印度调查了139名怀孕4～6个月的妇女，其中74%的孕妇患VD缺乏[13]。国内王晓燕等(2012年)在《中国妇幼健康研究》杂志的报道显示，新生儿脐血25-(OH)D水平为(36.76±16.92)nmol/L，孕妇血清25-(OH)D水平为(38.54±17.18)nmol/L，两者呈显著正相关(r=0.794，P<0.001)，如以血清25-(OH)D<50nmol/L判断为维生素D缺乏时，分别有88.46%的孕妇及91.20%的新生儿为维生素D缺乏者。刘科莹等(2014年)在《中国妇幼健康研究》杂志的报道显示，妊娠期孕妇25-(OH)D水平基础值干预组和对照组分别为20.68±5.25nmol/L和21.10±4.38nmol/L，妊娠期干预后为32.05±8.83nmol/L，孕母干预后其新生儿为28.08±8.13nmol/L，远较对照组新生儿(19.50±4.70nmol/L)为高，t=4.99，P<0.05。宋淑君等(2011年)通过对当地63名健康单胎妊娠妇女研究发现，其25-(OH)D的平均水平(28.40nmol/L)远低于美国北部地区匹兹堡白人孕妇的平均水平(80.4nmol/L)，尽管由于研究方法的不同，使不同的研究难于直接进行比较，但从结果可以看出，中国孕妇患VD缺乏的危险性非常高，似乎远高于其他国家和地区。

2.3 维生素D缺乏的原因分析

VD水平与纬度、季节、年龄、性别、种族、肤色、服装、文化习俗、膳食营养和生活条件等因素有关。妊娠是妇女生命中的一个特殊阶段，激素水平和代谢状况都发生了改变，所需营养素明显增加，也是VD缺乏的一个高发阶段。为了满足胎儿骨骼生长和额外钙的需求，孕期VD的需求量将增加4～5倍。随着社会的城市化、现代化水平不断提高，由此带来的大气污染、户外活动的减少，防晒物品的使用等均可导致日照量的不足，使人群中特别是孕妇VD缺乏的比例可能增加。此外，妊娠反应或挑食均可导致孕妇的营养以及VD的摄入不足。总之，造成现代社会孕产妇VD缺乏不断增加的原因是多方面的，而非单一因素所致。

3 维生素D缺乏造成早产的可能原因分析

3.1 妊娠期高血压疾病因素

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，1997年在我国的报道显示发病率为9.4%～10.4%(刘映群等)，Christine于2005年的调查显示，国外发病率为9.8%，Abedi等[14]在伊朗某家医院的研究表明，子痫前期孕产妇的血清VD缺乏相当严重，其OR值达到24.04。我国蒋旭峰等(2005年)的研究也得出HDCP患者血清VD水平(轻度组49.9±8.3nmol/L，中度组46.6±8.6nmol/L，重度组38.0±10.4nmol/L)明显低于正常妊娠(54.6±13.9nmol/L)的结论(P<0.01)。可能的机制为：①低水平的VD通过影响肾素血管紧张素系统活性使血压升高，1,25-(OH)2D能抑制肾素的表达，是肾素表达的负性调节因子；②低水平的VD通过影响钙离子的吸收，导致低钙血症，降低的血清钙浓度可使肾素分泌增加，前列环素合成减少，促使血管收缩，引起血压升高[15]。妊娠期高血压可导致凝血机制异常、胎盘早剥、死胎、胎儿生长受限、胎儿窘迫、大量腹水等，终止妊娠是HDCP已知的唯一的治愈方法，所以HDCP为被迫性早产的主要危险因素。故低水平的VD可能与子痫前期的发生、发展有关。

3.2 胎膜早破因素

胎膜早破(premature rupture of fetal membranes，PROM)是指在临产前胎膜破裂，乐杰主编《妇产科学》(第7版，2008年)中：国内发生率占分娩总数的2.7%～17%，国外为5%～15%，Mercer等2003年研究显示，约30%～40%的PROM可并发早产，临床上有近1/3的早产被证实由此引起，而且近年来其发病率呈逐年升高趋势。生殖道感染、吸烟、微量元素与维生素缺乏等是PROM的危险因素，其中生殖道病原微生物上行性感染是引起PROM的主要原因，且与PROM互为因果。

细菌性阴道炎(bacterial vaginosis，BV)是生育期妇女最为常见的阴道感染性疾病，其占外阴、阴道感染的40%～50%。正常阴道内pH值为3.5～4.5，阴道菌群对维持阴道内环境稳定起重要作用，在阴道菌群中乳酸杆菌占绝对优势，能使阴道内形成弱酸环境。有研究显示血清25-(OH)D3<37.5nmol/L时细菌性阴道炎的发生风险会增加(校正OR=4.4，P=0.02)[16]。Hensel等[17]也发现25-(OH)D3缺乏与妊娠期妇女细菌性阴道炎的发生相关(校正OR=2.87，95%CI：1.13～7.28)。同样，患有细菌性阴道炎的妊娠期女性与正常妇女相比，其25-(OH)D3水平更低(几何均数差=-10.6，P<0.001)[18]。2012年展小飞等在其研究中发现，泌尿生殖道沙眼衣原体非持续性感染组患者血清VD的含量(40.92nmol/L)明显高于持续性感染组患者(23.55nmol/L)(P<0.05)，说明泌尿生殖道沙眼衣原体持续感染可能与人体血清内VD含量降低有关。

3.3 妊娠期糖尿病因素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期间首次发生的或首次发现的不同程度的糖耐量异常。GMD可导致羊水过多、早产、剖宫产、巨大儿、宫内窘迫、窒息、高胆红素血症、低血糖、死胎等。GDM发病机制目前尚不清楚，主要与胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍有关。目前研究认为25-(OH)D3可促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，VD缺乏与1型、2型糖尿病和GDM均密切相关[19-22]。VD缺乏导致糖尿病可能的机制[23-24]：①胰岛细胞不仅含有VDR，也含25-(OH)D羟化酶，可将25-(OH)D直接转化为1,25-(OH)2D；②VD与胰岛素生成有直接关系，VDR可直接激活胰岛素基因表达。动物实验发现VD3可以恢复病变的胰岛分泌胰岛素；③增强肌肉及脂肪组织对胰岛素的反应性；④钙对胰岛素分泌间接起重要作用。索艳君等在2003年的研究中报道，GDM孕妇羊水过多的发生率较非GDM孕妇多10倍，发生率为3%～36%，这可能是因为GDM导致胎儿高血糖，高渗性利尿使胎儿排尿增多，胎尿是羊水的主要来源，从而出现羊水过多，而羊水过多是引起早产的原因之一。

综上所述，VD缺乏在人群中普遍存在，尤其妊娠期妇女激素水平和代谢状况都发生改变，更容易导致VD缺乏。VD缺乏引起的多种病理状态可能与早产有关。

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[专业责任编辑：王 懿]

剖宫产婴儿存在哮喘、糖尿病和肥胖风险

《英国医学杂志》(BMJ)发表的一项研究显示，通过剖宫产出生的婴儿，患上哮喘、糖尿病和肥胖症等慢性疾病的风险可能比自然分娩的更高。美国纽约大学的布吕斯坦教授和中国北京大学生育健康研究所副所长刘建蒙教授分析早前的多份相关研究报告，结果发现，其中20份报告显示剖宫产儿童与一型糖尿病有关联；另外23份报告显示剖宫与哮喘有关联；还有9份报告显示剖宫产同肥胖症有关联。研究也发现，美国有大约1/3的婴儿以剖宫产方式分娩，而每1000个通过剖宫分娩的婴儿当中，有2.13个患上儿童一型糖尿病。相比之下，每1千个以自然分娩方式出生的婴儿当中，只有1.79个患上儿童一型糖尿病。尽管研究报告多数都无法得到证明剖宫产会导致婴儿日后患上这些疾病，但研究者认为，这些疾病同剖宫产会有一定的关联。因此，孕妇应该跟医生讨论这些风险，以衡量是否要剖宫分娩。

Relationship between maternal vitamin D deficiency and premature delivery

WANG Yue, ZHAO Lin

(TheSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanKunming650500,China)

Vitamin D (VD), one of essential nutrients, has extensive biological effect. Pregnancy will cause changes in hormone levels and metabolism, and significant increasing of required nutrition. It is also a phase with high incidence of VD deficiency. VD deficiency may be one of the risk factors of premature delivery. This paper reviewed the relationship between maternal VD deficiency and premature delivery.

vitamin D (VD); premature delivery; risk factors; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP); premature rupture of fetal membranes (PROM); gestational diabetes mellitus (GDM)

2014-12-10

昆明医科大学研究生创新基金资助项目(2014N12)

王 玥(1989-)，女，在读儿科学硕士研究生，主要从事新生儿疾病的研究。

赵 琳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.086

R723.2

A

1673-5293(2015)03-0638-03