药物洗脱球囊的现状与展望

杨伟宪，乔树宾

述评

药物洗脱球囊的现状与展望

杨伟宪，乔树宾

药物洗脱球囊将以往的球囊成形技术与药物洗脱技术结合，在治疗支架内再狭窄方面取得了越来越多的循证医学证据，2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南更新，推荐药物洗脱球囊治疗支架内再狭窄为Ⅰ类A级适应证，包括裸金属支架和药物洗脱支架内再狭窄。进一步的临床研究提示，药物洗脱球囊治疗不适合置入支架或置入支架困难的冠状动脉原发病变，以及口服抗血小板药物受限制的患者具有可行性。预测药物洗脱球囊很有可能成为更优化的介入治疗方法。

药物洗脱球囊；支架内再狭窄；冠状动脉原发病变

从20世纪70年代到今天，冠状动脉（冠脉）介入治疗技术得到了蓬勃迅猛发展。从最初的经皮球囊扩张成形术（POBA），到置入裸金属支架（BMS）和药物洗脱支架（DES），患者获益巨大。然而，新问题也随之产生。尽管DES显著降低了支架内再狭窄的发生率，但仍无法完全避免，且一旦出现DES再狭窄，治疗更困难。此外，DES导致的血管内皮愈合延迟、支架晚期贴壁不良、支架内血栓形成、新发动脉粥样硬化等都成为影响临床预后的新问题。近年出现的新技术——药物洗脱球囊（DCB）实现了既治疗冠脉严重病变、改善冠脉供血和血管功能，又不在血管中留下永久性置入物，避免了因置入支架引起的一系列问题，也为病变血管接受再治疗提供了可能性。

1 对药物洗脱球囊的争议

DCB是将球囊成形技术与药物洗脱技术结合，将抑制细胞增生的药物附着在球囊表面。在POBA完成对冠脉狭窄部位扩张成形的基础上，通过膨胀DCB，将球囊上的药物输送到病变局部血管壁内，抑制平滑肌增生，防止再狭窄。然而，对于这一技术，一直存在各种争议。首先是疗效质疑，短时间的球囊膨胀能否与持久支架置入的作用相比？毕竟支架置入是在POBA技术之后诞生的，其在很大程度上克服了球囊扩张后血管弹性回缩、夹层导致急性血管闭塞、机械损伤继发的血栓形成及后期损伤修复产生的再狭窄。用DCB治疗冠脉病变，似乎又回到了介入治疗早期。此外，尽管DCB可能将药物输送至血管局部病变部位，但由于血流的冲刷，球囊膨胀时间短，能否有足量的药物送入血管壁？能否与DES置入后的持续药物作用相当？

2 药物洗脱球囊产品的问世

2003年，德国的Scheller等[1]在《美国心脏病学会杂志》上首次发表了冠脉内注射碘普罗胺和紫杉醇混合液能够有效抑制支架内再狭窄的动物实验结果。由于碘普罗胺可以粘附在血管表面，该研究设计在80 ml碘普罗胺-370对比剂中混合不同浓度（100 μmol/L和200 μmol/L）的紫杉醇药物，以碘普罗胺作为安慰剂对照，在猪冠脉内置入不锈钢材质支架时进行冠脉内注射，术后28天取出置入支架的冠脉进行病理学观察，发现含有紫杉醇的混合对比剂能有效抑制支架置入后的血管内膜增生，减少再狭窄，且作用强度呈药物剂量依赖性。这一研究结果为后来的DCB技术平台提供了有力的证据支持。

2004年，SeQuent®Please药物球囊完成了动物实验以及首次应用于人体治疗支架内再狭窄的PACCOCATH-ISR研究，证实了DCB治疗支架内再狭窄的效果显著优于普通球囊POBA[2,3]。这无疑对DCB治疗支架内再狭窄具有里程碑意义。SeQuent®Please球囊采用涂层材料为PACCOCATH基质的专利技术，成功地将碘普罗胺与紫杉醇附着于球囊表面，载药量3 µg/mm2，在30 s的球囊膨胀时间内，球囊表面与血管壁内膜接触，约16%的紫杉醇可进入血管壁，并能有效抑制细胞增殖。

此后的一系列临床研究观察了SeQuent®Please球囊的疗效，其他DCB产品也相继问世。由于紫杉醇的脂溶性，更容易进入血管内皮细胞，细胞培养表明平滑肌细胞与紫杉醇化合物短暂接触即可保持长时间的抑制作用，因此目前的DCB多采用紫杉醇，如Dior球囊系统采用纳米多孔技术直接将紫杉醇结合于球囊表面。西罗莫司洗脱球囊通过一定压力将药物直接涂在球囊表面，由于该药物水溶性的特点，球囊表面需要更高的药物浓度，涂层时间更长，目前还未有上市产品。

3 药物洗脱球囊的临床应用

3.1 治疗支架内再狭窄

（1） BMS内再狭窄：PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究显示：治疗BMS内再狭窄，与普通球囊POBA比较，6个月时DCB组晚期管腔丢失显著降低；支架内再狭窄率和主要心脏不良事件（MACE）发生率显著降低；2年随访未发生支架内血栓形成事件，显示出良好的安全性和有效性[3]。2011年公布的6年随访结果[4]：DCB组靶病变血运重建率显著降低，MACE发生率也显著降低。

2009年，PEPCAD Ⅱ-ISR研究评价DCB+BMS（DCB组）与紫杉醇DES（PES组）治疗BMS内再狭窄[5]。随访6个月，DCB组晚期管腔丢失和支架内再狭窄率均显著降低，两组靶血管血运重建率相似。随访12个月，DCB组无事件累积生存率有优于PES组的趋势，且MACE（包括心肌梗死、靶血管血运重建和心原性死亡）发生率更低。

2009年公布的PEPCAD Ⅲ研究比较DCB与昔罗莫司洗脱支架（Cypher支架）治疗BMS再狭窄，结果未达到预期终点，两组的节段内晚期管腔丢失和靶病变血运重建无差别[6]。

2013年公布的RIB V研究比较了DCB与新一代依维莫司DES（EES）治疗BMS内再狭窄[7]。手术即刻和平均随访249天时，EES组的最大管腔内径和残余狭窄程度均优于DCB组，但随访时两组的支架内再狭窄发生率没有显著差异。

2010年，欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南[8]推荐DCB治疗BMS内再狭窄为Ⅱa类适应证。

（2）DES内再狭窄：2011年经导管心血管治疗（TCT）学术年会上公布的PEPCAD-DES研究是一项随机、单盲、多中心研究，比较了DCB和普通球囊治疗DES内再狭窄[9]。6个月随访结果，DCB组晚期管腔丢失明显优于普通球囊组。

2012年TCT学术年会公布的ISAR-DESIRE 3研究比较了DCB、PES、普通球囊治疗DES内再狭窄的效果[10]。6～8个月造影随访结果，DCB组与PES组再狭窄率相当,均优于普通球囊组。1年临床随访结果尽管没有达到统计学差异，DCB组死亡和心肌梗死的复合终点发生率更低。

2013年，欧洲介入心脏病大会上首次公布了在中国开展的前瞻性、多中心、随机对照研究即PEPCAD China ISR，对比DCB和PES治疗DES内再狭窄[11]。9个月造影随访结果，DCB组晚期管腔丢失较PES组达到了非劣效研究设计终点；12～24个月临床随访，DCB组的全因死亡率和心血管死亡率或心肌梗死发生率均较PES组更低。

2014年TCT上公布的RIBS Ⅳ研究对比了DCB和EES治疗DES内再狭窄[12]。8个月定量冠脉造影结果表明，最大管腔内径无论是节段内还是病变内，EES组均优于DCB组；EES组的再狭窄率和晚期管腔丢失略好，但均未达到统计学差异。

2015年日本Seiji Habara[13]发表的一项最新注册研究比较了单中心DCB和DES治疗777个DES再狭窄病变的疗效。6～8个月的造影显示，DCB组的晚期管腔丢失明显好于DES组。临床随访1年时，两组的MACE发生率没有显著性差异；亚组分析显示，DCB组非局限性再狭窄病变和分叉病变的靶病变血运重建率更低。

因此，2014年ESC/EACTS指南[14]更新，推荐DCB治疗支架内再狭窄，包括BMS和DES内再狭窄，为Ⅰ类A级适应证。

3.2 冠状动脉原发病变

（1）小血管病变：尽管支架技术平台不断进步，冠脉小血管（内径≤2.75 mm）置入支架后的再狭窄率依然达15%～20%。

前瞻性PEPCAD Ⅰ研究是DCB治疗高危患者小血管病变的首个临床研究，共入选118例患者,DCB组82例，DCB+BMS组32例；病变血管直径2.25～2.8 mm，长度≤22 mm，管腔直径狭窄≥70%[15]。经DCB治疗后，由于冠脉急性弹性回缩或严重的夹层，28%的患者需要额外置入BMS。尽管如此，主要终点6个月冠脉造影随访结果，DCB组晚期管腔丢失显著优于DCB+BMS组；DCB组节段内再狭窄率更低；12个月和36个月临床随访，DCB组MACE发生率更低。

2012年发布的BELLO研究入组182例小血管病变，直径＜2.8 mm （89%＜2.5 mm），随机采用紫杉醇DEB （In. Pact Falcon）+补救性BMS或PES治疗[16，17]。6个月造影结果显示，DEB组在晚期管腔丢失方面不劣于甚至优于PES组。两组6个月再狭窄与靶病变血运重建或MACE发生率无差异。两组均无支架内血栓形成。

但在PICCOLETTO研究中，Dior DCB治疗小血管病变未取得满意结果，6个月造影时晚期管腔丢失达（1.11±0.65） mm，9个月临床随访MACE发生率为35.7%，靶病变血运重建率为32.1%[18，19]。应当承认，不同的DCB临床疗效存在差异。

（2）分叉病变：尽管技术策略不断改进，分叉病变的介入治疗任具挑战性。双支架技术操作复杂，支架内再狭窄和血栓更易发生，双联抗血小板治疗的时间或许更长。

2009年TCT会议上公布的PEPCAD Ⅴ分叉病变研究结果显示，DCB治疗分叉病变具有可行性[20]。该研究对28例患者冠脉分叉病变，主支和分支分别用DCB治疗，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流＜3级和（或）病变处狭窄≥50%才置入BMS。手术成功率100%，冠脉造影主支成功率为97%，分支成功率为89%；30天没有发生MACE；随访9个月时，无死亡事件发生，2例支架内血栓形成，3例再狭窄，1例靶病变血运重建；在置入BMS组边支的晚期管腔丢失更高。

PEPCAD-BIF研究对病变只在边支（2 mm＜血管内径≤3.5 mm）开口部位的64例患者随机进行POBA和DCB治疗[21]。9个月造影随访结果，两组晚期管腔丢失分别为（0.47±0.61）mm和（0.08±0.31）mm（P=0.006）；再狭窄率分别为25.7%和5.9%（P=0.045），DCB有显著优势。

2014年，Kleber等[22]的注册研究完全采用DCB治疗分叉病变，带来了理念上的革命。39例患者中33.3%为左主干分叉病变，17.9%为Medina 1.1.1分型病变，只采用DCB治疗主支和分支病变，双联抗血小板治疗1个月，之后长期口服阿司匹林。4个月临床随访结果显示，MACE发生率为7.7%，无死亡和心肌梗死发生。这无疑为DCB治疗分叉病变提供了重要参考依据。

（3）慢性完全闭塞（CTO）病变：PEPCAD CTO评价了DCB联合BMS治疗CTO的有效性和安全性，以DES为对照，共入选48例患者，病变血管直径2.5～4.0 mm，主要终点是6个月晚期管腔丢失，次要终点是6个月造影再狭窄率及6、12个月的靶病变血运重建及MACE[23]。2012年公布的结果显示，12个月时DCB+BMS组与DES组的靶病变血运重建率均为14.6%，MACE发生率分别为14.6%和18.8%，血管造影和临床结果上两组无显著差异。对于需要较短双联抗血小板治疗、已接受抗凝治疗或存在DES置入禁忌证的CTO病变患者，DCB可能是可行的替代治疗方案，但还需要进一步研究观察。

4 药物洗脱球囊的展望

已有研究证实，DCB治疗支架内狭窄，无论是BMS还是DES内再狭窄，其效果均优于普通球囊POBA，不劣于DES再次置入，更有利的是能避免再次置入支架，有望成为首选的介入治疗方式。

DCB较DES存在以下优势：（1）避免了2层甚至3层支架的重叠置入，减少对冠脉解剖的影响；（2）DCB能将药物均匀涂布于血管壁，可减少支架金属杆的不均匀分布而引起的内皮化延迟；（3）不需多聚合物，不会诱发晚期血栓形成；（4）有可能减少双联抗血小板治疗时间。因此对于DES治疗困难，如小血管、解剖弯曲的血管、弥漫长病变、分叉病变、口部病变，DCB是可选择的方法。目前德国部分介入医生对复杂、多支、弥漫长病变采取生物可降解支架与DCB结合的杂交技术治疗，期待在这类病变中能进一步减少永久性支架的置入。

2013年德国专家共识[24]建议了DCB的适应证和潜在适应证，并建议双联抗血小板治疗至少4周。其中明确的适应证包括：支架内再狭窄；小血管病变不宜置入支架的患者；正在口服抗凝药物或口服抗凝药物有高出血倾向的患者，例如心房颤动、置换人工心脏瓣膜患者等；有高出血风险的患者，或HASBLED评分＞3分；有计划需要缩短双联抗血小板治疗时间患者，或需要外科治疗，如手术等；有出血功能异常或可能增加出血风险的患者，例如血友病、既往出血史、胃溃疡、严重肾功能衰竭的患者。潜在适应证包括：有血管内皮功能障碍、血管痉挛性心绞痛的患者；分支病变不宜置入支架的患者；既往有亚急性支架内血栓形成史的患者；拒绝体内置入异物的患者。

DCB能完全取代DES吗？根据现有循证医学证据，目前答案是否定的。DCB仍然存在一些缺点，如：不能解决血管急性期弹性回缩，球囊扩张后的严重夹层，影响血流或发生急性血管闭塞，此时仍需要紧急置入支架。另外，DES置入后在最大管腔内径上的确优于DCB，加上不断更新换代，新产品的疗效和安全性不断提高，远期疗效有可能优于DCB，特别是靶病变血运重建率。因此，还需要更优的产品及更大样本量和更长时间随访的临床研究提供更多的循证医学证据。

总之，DCB治疗冠脉病变，无论是支架内再狭窄还是原发病变，其可行性、安全性和有效性都得到了初步的证实，其在减少抗血小板治疗需要及人体内永久性置入支架等方面具有优势。因此，DCB很有可能成为更优化的介入治疗方法。

[1] Scheller B, Speck U, Schmitt A, et al. Addition of paclitaxel to contrast media prevents restenosis after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol, 2003, 42: 1415-1420.

[2] Scheller B, Speck U, Abramjuk C, et al. Paclitaxel balloon coating, a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation, 2004, 110: 810-814.

[3] Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. N Engl J Med, 2006, 355: 2113-2124.

[4] Scheller B1, Clever YP, Kelsch B, et al. Long-term follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5: 323-330.

[5] Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis. Circulation, 2009, 119: 2986-2994.

[6] Fischer D, Scheller B, Schäfer A, et al. Paclitaxcel-coated balloon plus bare metal stent vs. sirolimus-eluting stent in de novo lesions: an IVUS study. EuroIntervention, 2012, 8: 450-455.

[7] Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Cárdenas A, et al. A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis: the RIBS V Clinical Trial （Restenosis Intra-stent of Bare Metal Stents: paclitaxel-eluting balloon vs. everolimuseluting stent）. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 1378-1386.

[8] Taggart DP, Boyle R, de Belder MA, et al. The 2010 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularisation. Heart, 2011, 97: 445-446.

[9] Rittger H, Brachmann J, Sinha AM，et al. A randomized, multicenter, single-blind trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting stent restenosis. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1377-1382.

[10] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J, et al. ISAR-DESIRE 3 investigators. Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent （ISAR-DESIRE 3）: a randomised, open-label trial. Lancet, 2013, 381: 461-467.

[11] Xu Bo, Gao RL, Wang JA, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of paclitaxel-coated balloon versus paclitaxel-eluting stent for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis: results from the PEPCAD China ISR trial. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7: 204-211.

[12] Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Cárdenas A, et al. Rationale and design of the RIBS IV randomised clinical trial （drug-eluting balloons versus everolimus-eluting stents for patients with drug-eluting stent restenosis）. EuroIntervention, 2014 Sep 22. PMID: 25244700.

[13] Habara S, Kadota K, Kanazawa T, et al. Paclitaxel-coated balloon catheter compared with drug-eluting stent for drug-eluting stent restenosis in routine clinical practice. EuroIntervention, 2015 Feb 19. PMID:25692611.

[14] Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology （ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）. Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI）. Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46: 517-592.

[15] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, et al. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon catheter in the PEPCAD I study: are lesions clinically stable from 12 to 36 months? EuroIntervention, 2013, 9: 620-628.

[16] Latib A, Colombo A, Castriota F, et al. A randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels: the BELLO （Balloon Elution and Late Loss Optimization） study. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 2473-2480.

[17] Naganuma T, Latib A, Sgueglia GA, et al. A 2-year follow-up of a randomized multicenter study comparing a paclitaxel drug-eluting balloon with a paclitaxel-eluting stent in small coronary vessels the BELLO study. Int J Cardiol, 2015, 184C: 17-21.

[18] Rittger H, Scheller B. Drug-coated balloon in the treatment of small vessel disease. Heart, 2014, 100: 274-275.

[19] Cortese B, Micheli A, Picchi A , et al. Paclitaxel-coa balloon versus drug-eluting stent during PCI of small coronary vessles, a prospective randomized clinical trial. Heart, 2010, 96: 1291-1296.

[20] Mathey DG, Wendig I, Boxberger M, et al. Treatment of bifurcation lesions with a drug-eluting balloon: the PEPCAD V （Paclitaxel Eluting PTCA Balloon in Coronary Artery Disease） trial. EuroIntervention, 2011, Suppl K: K61-65.

[21] Kleber FX, Schulz A, Mathey D, et al. Percutanous coronary intervention with drug coated balloons only for coronary bifurcation lesions-results of the randomized PEPCAD-BIF trial. TCT, 2014.

[22] Schulz A, Hauschild T, Kleber FX. Treatment of coronary de novo bifurcaiton lesions with DCB only strategy. Clin Res Cardiol, 2014, 103: 451-456.

[23] Wöhrle J, Werner GS. Paclitaxel-coated balloon with bare-metal stenting in patients with chronic total occlusions in native coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv, 2013, 81: 793-799.

[24] Kleber FX, Mathey DG, Rittger H, et al. How to use the drug-eluting balloon: recommendations by the German consensus group. EuroIntervention, 2011, Suppl K: K125-128.

2015-04-02）

（编辑：朱柳媛）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

杨伟宪 副主任医师 博士 主要从事冠心病介入治疗和临床研究 wxyang2009@sina.com 通讯作者： 乔树宾 qsbfw@sina.com

R54

C

1000-3614（2015）05-0409-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.001