膀胱过度活动症的发病机制相关研究进展

殷　烁　程　阳（综述）　刘孝东*（审校）

（昆明医科大学第一附属医院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱过度活动症的发病机制相关研究进展

殷烁程阳（综述）刘孝东*（审校）

（昆明医科大学第一附属医院泌尿外科，云南 昆明 650000）

膀胱过度活动症是泌尿外科常见的疾病，近年来，随着医学技术的不断发展，对于膀胱过度活动症，特别是其发病机制的研究也在逐步深入，主要包括肌源性学说、尿路上皮异常、酸敏感离子通道等。现从上述各方面对年来国内外关于膀胱过度活动症发病机制的最新研究做一个简要综述，总结如下。

膀胱过度活动；ICC；尿路上皮；ASIC

膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）是泌尿外科常见疾病，是一种以尿急为症状的症候群，发病率较高，治疗也较为困难。正因为如此，近年来国内外越来越多的学者从不同的角度对OAB的发病机制展开研究，并提出一些新观点，以期在OAB的诊断及治疗方面打开新的思路。

1　肌源性学说

宋波等［1］发现在离体状态、应用多种神经递质拮抗剂甚至完全剥离神经组织的情况下，单一的膀胱肌条依然可以出现自发兴奋性的收缩，这说明逼尿肌兴奋性改变除受神经因素作用外，尚有自身肌源性异常因素参与，即膀胱收缩乃至排尿活动的发生并不完全依赖于神经组织。

卡哈尔间质细胞的研究更加验证了这一观点。这种间质细胞最早是由西班牙神经解剖学家Cajar于1893年在胃肠道内发现，命名为Cajar间质细胞（interstitial cells of cajar，ICC）。1996年，Smet等［2］在豚鼠和人逼尿肌上也发现了类似的间质细胞，被称为膀胱Cajar样间质细胞。

众多学者的研究提示Cajar细胞上含有一系列与兴奋相关的通道，如L型钙通道、BK通道、电压依赖K+通道、KCNQ通道等［3］。随即又发现了T型钙通道和HCN通道［4-5］。这些研究证实膀胱内Cajar间质细胞具有起搏样功能。如同胃肠道中的ICC调节胃肠道平滑肌节律性收缩，膀胱中ICC细胞可能也是膀胱兴奋的起源和调控枢纽。

2　尿路上皮

膀胱黏膜上皮是膀胱内重要的屏障，主要包括通透屏障和非通透屏障。正常的膀胱黏膜上皮维持膀胱内组织渗透压，同时防止尿液中代谢的毒性物质和高渗性尿液渗入组织间隙。

膀胱黏膜上皮的自主神经有两种传人神经纤维：一种是沿盆神经传人的快传导纤维，属于有髓鞘副交感神经，对于平滑肌静息电位以及牵张刺激敏感。另一种是沿盆神经或腹下神经传人的慢传导纤维，属于无髓鞘自主神经，对于细胞外液K+浓度变化敏感。在正常情况下，细胞外液中K+浓度的上升会直接刺激慢传导纤维，从而产生急迫排尿感；而当膀胱黏膜上皮的通透性增高时，K+上升会直接刺激快传导纤维，引起逼尿肌静息电位的变化，从而使逼尿肌产生不稳定收缩［6］。因此当膀胱黏膜上皮细胞功能紊乱或者黏膜上皮遭到破坏时［7-8］，尿液中的K+可能对膀胱逼尿肌的刺激更加明显，从而产生急迫尿意或逼尿肌不稳定收缩，造成膀胱过度活动。

3　酸敏感离子通道

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）是一类由胞外液体酸化所激活的阳离子通道［9］，酸化激活后产生不同的电流并影响相关靶器官。到目前为止，已经发现 ASICs 家族的6个亚基ASIC1a、ASIC1b、ASIC2b、ASIC3、ASIC4。这6个亚基可以按照不同的模式，组成同聚体或异聚体酸敏感离子通道［10-11］。已初步探明ASICs在人体内广泛分布，在触觉、痛觉、酸味觉、学习记忆以及部分病理反应中具有重要作用［12］。

人体及大鼠膀胱内存在大量酸敏感离子通道。主要存在于膀胱黏膜上皮细胞，其中大部分主要为3型酸敏感离子通道（ASIC3）。当细胞外液pH降低时被激活产生瞬时电流，pH值越低，电流强度越大。ASIC3在胞外pH=6.0时出现瞬时电流峰值，pH=3.5时出现大量瞬时电流，又称为稳态电流［9，12］。H离子是目前ASIC已探明的唯一的激动剂，膀胱内正常酸度的尿液可以刺激ASIC产生电流，但并不会进一步刺逼尿肌。Sánchez-Freire V［9］等人在研究膀胱内ASIC时发现，在环磷酰胺（CYP）诱导的OAB大鼠模型中，膀胱内ASIC3含量明显升高，提示ASIC3可能与OAB的发病有一定的联系。由于膀胱炎症或其他原因导致膀胱内ASIC3表达升高，过度表达的ASIC3在尿液的刺激下产生更多的电流，从而可能刺激膀胱逼尿肌产生不稳定收缩甚至尿频尿急等OAB症状。然而目前尚没有进一步的验证。

神经生长因子是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。

膀胱全层具有丰富神经生长因子存在，这些神经因子维持膀胱内神经生长发育和神经功能，同时抑制神经细胞的凋亡。刘孝东等［13］构建脊髓损伤伴逼尿肌反射亢进（DH）的大鼠模型，实验发现：NGF在两组大鼠膀胱的上皮和逼尿肌上均有表达；且脊髓损伤伴逼尿肌反射亢进的大鼠膀胱内NGF表达量相比较正常大鼠有显著升高。这表明，脊柱高位损伤的大鼠膀胱上皮及逼尿肌分泌NGF增多，继而可能诱发逼尿肌反射亢进。由此考虑NGF可能与膀胱不稳定收缩或过度活动有一定关系［14］。Lamb K等研究也表明：增加膀胱内NGF的表达可以诱发膀胱过度活动［15］。据此Jacobs BL等提出尿中NGF的含量与膀胱过度活动的诊断治疗均有密切的关系［16］。神经生长因子NGF可能作为OAB诊断治疗的一个潜在的生物学标志物。

4　展 望

膀胱过度活动症（OAB）一直是泌尿外科常见而又难以根治的疾病。过去对于OAB的研究一直停留在对症治疗阶段。近年来，随着OAB的研究越来越深入。目前国内外众多学者已经探明ICC细胞、尿路上皮、酸敏感离子通道以及神经生长因子均与OAB的发病有一定的关系。这些针对OAB发病机制的研究为OAB的药物研究，治疗方法打开了新的思路，使得OAB的治疗并不仅仅停留在对症治疗阶段，为OAB的根治提供了可能性，具有重要的意义。

［1］ 封建立，方强，丁砺蠡，等.ICCs细胞在正常大鼠膀胱中的分布及对逼尿肌收缩的影响［J］.第三军医大学学报，2008，30（7）：558-560.

［2］ Smet PJ，Jonavicius J，Marshall VR，et al.Distribution of nitric oxide synthase-immunoreactive nerves and identification of the cellular targets of nitric oxide in guinea-pig and human urinary bladder by cGMP immunohistochemistry［J］.Neuroscience，1996，71（2）：337-348.

［3］ Anderson UA，Carson C，McCloskey KD.KCNQ currents and their contribution to resting membrane potential and the excitability of interstitial cells of Cajal from the guinea pig bladder［J］.J Urol，2009，182（1）：330-336.

［4］ He P，Deng J，Zhong X，et al.Identification of a hyerpolarizationactivated cyclic nucleotide-gated channel and its subtypes is the urinary bladder of the rat［J］.Urology，2012，79（6）：1411.e7-e13.

［5］ Deng J，He P，Zhong X，et al.Identification of T-type calcium channels in the interstitial cells of Cajal in rat bladder［J］. Urology，2012，80（6）：1389.

［6］ Parsons CL.The role of the urinary epithelium in the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/urethritis［J］.Urology，2007，69（4）：S9-S16.

［7］ Vizzard MA.Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction［J］.Exp Neurol，2000，161（1）：273-284.

［8］ Johnson JR，Russo TA，Brown JJ，et al.papG alleles of Escherichia coli strains causing first-episode or recurrent acute cystitis in adult women［J］.J Infect Dis，1998，177（1）：97-101.

［9］ Sánchez-Freire V，Blanchard MG，Burkhard FC，et al.Acid-sensing channels in human bladder：expression， function and alterations during bladder pain syndrome［J］.J Urol，2011，186（4）：1509-1516.

［10］ Jing L，Chu XP，Jiang YQ，et al.N-glycosylation of acid-sensing ion channel 1a regulates its trafficking and acidosis-induced spine remodeling［J］. J Neuros，2012，32（12）：4080-4091.

［11］ Babinski K，Catarsi S，Biagini G，et al.Mammalian ASIC2a and ASIC3 subunits co-assemble into heteromeric proton-gated channels sensitive to Gd3+［J］.J Biol Chem，2000，275（37）：28519-28525.

［12］ 郑云洁，唐明，刘长金，等.COS-7细胞上转染的人类三型酸敏感离子通道的生理学和药理学特性［J］.华中科技大学学报（医学版），2006，35（4）：421-425.

［13］ 刘孝东，何育霖，申吉泓，等.神经生长因子在脊髓高位损伤大鼠膀胱中表达量的变化与意义.昆明医学院学报，2009，10（30）：37-41.

［14］ 梅红兵，张瑜，张新涛，等.生长相关蛋白一43磷酸化及神经生长因子在膀胱过度活动症发病机制中的作用.中国现代医学杂志，2010，15（20）：2291-2294.

［15］ Lamb K，Gebhart GF，Bielefeldt K.Increased nervegrowthfa ctorexpression triggersbladder overaetivity［J］.J Pain，2004，5（3）：150-156.

［16］ Jacobs BL，Smaldone MC，Tyagi V，et a1.Increased nerve growth factor in neurogenic overactive bladder and interstitial cystitis patients［J］.CanJ Urol，2010，17（1）：4989-4994.

R691

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