酸敏感离子通道的研究进展

程 阳（综述） 刘孝东（审校）

（昆明医科大学第一附属医院泌尿外科，云南 昆明 650000）

酸敏感离子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一类感受pH变化，由H+激活的阳离子通道[1]，属于上皮钠通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成员。AISCs主要分布在中枢和外周感受神经元上[2]，与味觉、触觉、痛觉、缺血性损伤等有关。也有报道称ASICs也在非神经组织中也有一定的影响，如心血管、骨组织和膀胱。这表明ASIC在体内具有十分广泛的作用。

1 ASIC概述

酸敏感离子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs）是一类感受pH变化，由H+激活的阳离子通道[2]，属于上皮钠通道（Epithelial sodium channels，ENaC）/退化因子基因（Degenerin，DEG）通道家族成员，主要通透Na+，对K+和Ca2+通透性较低。目前已经克隆出6个ASIC亚基：ASIC1a/ASIC1b/ASIC2a/ASIC2b/ASIC3和ASIC4。这些亚基可互相组合形成各种同聚体通道，包括功能性同聚体通道ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a和ASIC3；无功能同聚体通道ASIC2b和ASIC4。此外还有各种组合的异聚体通道，目前功能尚不明确。

ASICs的亚基共有500多个氨基酸，其中包含2个疏水跨膜区（跨膜1区TM1和跨膜2区TM2），此外还有一个主要由半胱氨酸组成的巨大胞外环，其羧基端和氨基端均位于细胞内[3]。H+是目前已知的唯一的ASICs激动剂，胞外H+增多是ASICs激活的唯一条件。胞外H+浓度增多可激活体内不同的ASICs，造成离子通透或电刺激，进而产生相应的生理病理反应。

2 味 蕾

ASICs对细胞外酸的变化十分敏感，有人推测其可能与酸味味觉有一定的联系。Ugawa等[4]通过对大鼠舌头轮廓乳头的cDNA文库进行基因仆从发现，大鼠舌头轮廓乳头上存在ASIC2a和ASIC2b。同时免疫组化也验证了这一点。膜片钳则提示酸诱导后，味蕾细胞中存在ASIC2的电流，而味蕾周围组织中并没有酸敏感离子通道的电流。鉴于此，Shimada等[5]将味蕾细胞中的ASIC2a和ASIC2b表达于卵母细胞中做进一步研究，发现ASICs不仅对单纯H+十分敏感，同时对不同pH、不同种类的酸性液体（如碳酸或盐酸）具有不同的反应，这点与味蕾的酸觉感受是一致的。由此提示味蕾细胞上的ASIC2a和ASIC2b参与酸觉感受。

3 心血管

颈动脉化学感受器可以感受体内H+浓度变化，并通过舌咽神经和迷走神经将这些改变传导至呼吸中枢，从而调节呼吸，维持内环境的稳态。这一点与酸敏感离子通道十分类似。Whiteis等[6]发现颈动脉体和球细胞上存在ASIC1和ASIC3，进过酸诱导后，颈动脉化学感受器出现ASICs特征性电流。这些研究提示酸敏感离子通道ASICs是颈动脉体的pH受体。体内H+改变被ASICs所感知，进而产生一系列的反应。

心脏中也发现有ASIC3的表达，其主要存在与心脏传入神经内。Yagi等[7]将心脏的传入神经分离后，经酸性pH激活，并使用膜片钳检测电流。研究发现，几乎所有的心脏传入神经均存在内向电流，其生物物理特性与ASIC3基本相同。特别是发现ASIC3在pH=7左右时首次激活并产生电流，这与心脏缺血、心肌梗死最早阶段的pH波动范围（6.7～7.1）相一致。这些研究表明，心脏传入神经上的ASIC3可能在心肌缺血性病变过程中起到十分重要的作用。心肌缺血导致酸性物质增多，进而局部H+浓度升高，激活ASIC3产生异常电流，沿感觉神经传导从而引起疼痛。同时异常放电的ASIC3也可能引起周围电影门控通道的开放，造成心律失常。这些观点试图解释心肌缺血继发心绞痛及心律失常的病理学机制。

4 骨组织

骨组织具有极强的再生能力。正常骨组织中，骨吸收和骨形成始终处于动态平衡状态，而这种平衡状态主要由血液中破骨细胞的活性调节。近年来研究已经证实，破骨细胞在pH=7.4时几乎无活性；当pH值迅速降低到6.8左右时，破骨细胞活性明显增加[8]，骨吸收也明显增加。最近Jahr等[9]研究通过Western blot和免疫组织化学染色方法，发现人体骨细胞中含有ASIC1、ASIC2和ASIC3的表达。破骨细胞中含有大量ASIC2，提示ASICs可能与破骨细胞活性有关，然而尚没有进一步的证实。

5 膀胱

膀胱过度活动症在泌尿外科极为常见，其发病机制一直是研究的热点。通过大量尿液常规检测不难发现，正常人体尿液pH值波动范围较大[10]，但大多为中性或偏酸性。其pH值可激活所有的ASICs，包括同聚体和异聚体[11]。Sánchez-Freire V[12]等人在大鼠膀胱中发现有ASIC3和ASIC1a的表达。通过研究环磷酰胺（CYP）诱导的OAB大鼠模型发现，OAB模型内ASIC3含量明显升高，提示ASIC3可能与OAB的发病有一定的联系。由于膀胱炎症或其他原因导致膀胱内ASIC3表达升高，过度表达的ASIC3在尿液的刺激下产生更多的电流，从而可能刺激膀胱逼尿肌产生不稳定收缩甚至尿频尿急等OAB症状。然而目前尚没有进一步的验证。

6 结 语

近年来，针对酸敏感离子通道的研究越来越多。大量研究已经证实酸敏感离子通道在人体内分布广泛，在心血管系统、骨组织和膀胱内均有表达，可能参与某些疾病的发生发展过程，具有十分重要的作用。目前酸敏感离子通道的研究还处于起步阶段，人体内各系统内ASIC分布、含量及功能是否一致？ASICs各亚基之间有什么区别和联系？各种聚合体之间如何相互作用？这些尚不清楚。尽管如此，针对ASICs的研究依然为各学科的进一步发展提供新的思路，为新型治疗方案的研发也提供了一个新的方向。

[1]Stockand JD,Staruschenko A,Pochynyuk O,et al.Insight toward epithelial Na+ channel mechanism revealed by the acid-sensing ion channel 1 structure[J].IUBMB Life,2008,60(9)：620-628.

[2]Waldmann R,Champigny G,Bassilana F,et al.A proton-gated cation channel involved in acid-sensing[J].Nature,1997,386(6621)：173-177.

[3]Krishtal O.The ASICs：signaling molecules? modulators?[J].Trends Neuros,2003,26(9)：477-483.

[4]Ugawa S.Identification of sour-taste receptor genes[J].Anat Sci Int,2003,78(4)：205-210.

[5]Shimada S,Ueda T,Ishida Y,et al.Acid-sensing ion channels in taste buds[J].Arch Histol Cytol,2006,69(4)：227-231.

[6]Tan ZY,Lu Y,Whiteis CA,et al.Acid-sensing ion channels contribute to transduction of extracellular acidosis in rat carotid body glomus cells[J].Circ Res,2007,101(10)：1009-1019.

[7]Yagi J,Wenk HN,Naves LA,et al.Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia[J].Circ Res,2006,99(5)：501-509.

[8]Ikeda F,Nishimura R,Matsubara T,et al.Activation of NFAT signal in vivo leads to osteopenia associated with increased osteoclastogenesis and bone-resorbing activity[J].J Immunol,200 6,177(4)：2384-2390.

[9]Jahr H,van Driel M,van Osch GJVM,et al.Identification of acidsensing ion channels in bone[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,337(1)：349-354.

[10]金锡御,宋波,杨勇.膀胱过度活动症临床指导原则[J].中华泌尿外科杂志,2002,23(5)：311-313.

[11]郑云洁,唐明,刘长金,等.COS-7细胞上转染的人类三型酸敏感离子通道的生理学和药理学特性[J].华中科技大学学报(医学版),2006,36(4)：421-425.

[12]Sánchez-Freire V,Blanchard MG,Burkhard FC,et al.Acidsensing channels in human bladder：expression, function and alterations during bladder pain syndrome[J].J Urol,2011,186(4)：1509-1516.