抗胆碱能药物在慢性阻塞性肺疾病中的临床应用

徐庆庆 李向阳

（上海市复旦大学附属华东医院，上海 200040）

抗胆碱能药物在慢性阻塞性肺疾病中的临床应用

徐庆庆 李向阳

（上海市复旦大学附属华东医院，上海 200040）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，重叠综合征（overlap syndrome）为COPD并发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS），改善气道通畅性是临床上治疗COPD及OS的方向之一，支气管扩张剂是主要的治疗药物，能够减轻症状并减少其急性发作次数。抗胆碱能药物作为一类很重要的支气管扩张剂，在临床上发挥着重要作用。

慢性阻塞性肺疾病；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；重叠综合征；抗胆碱能药物；临床治疗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，可导致低氧血症、二氧化碳潴留及夜间氧饱和度降低，呈进行性发展，是可以预防和治疗的疾病。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的损害，COPD的发病率呈逐年上升趋势，由其造成的社会经济负担也越来越重，世界卫生组织（WHO）预测2020年COPD将成为世界第3位致死原因［1］。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）在美国及全世界也是一种常见的疾病，COPD的患者经常合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS），主要的临床表现是低氧血症，夜间氧饱和度降低，二氧化碳潴留，夜间睡眠质量差。这种同时患两种疾病的人有更高的风险发生像肺动脉高压，右心衰竭以及心律失常等心血管并发症，临床上现有多种药物用于COPD的治疗，如支气管扩张剂，糖皮质激素，抗氧化剂，祛痰药等。抗胆碱能药物作为一类很重要的支气管扩张剂，在临床上发挥着强大的作用。

1　慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

1.1疾病现状：COPD是一种全球性患病率和病死率较高的重要疾病。近些年的COPD发病情况已在全球引起重视。COPD是发达国家最常见的慢性疾病，它作为一种非传染性疾病正日渐盛行［2］。一项从1990年～2004年涉及28个国家的系统性综述和metal分析，另外来自日本的一个研究都表明在吸烟者与不吸烟者比较，COPD发病率明显增高，年龄＞40岁的发病率显著高于年龄＜40岁的，男性高于女性［3］。

OSAS作为最常见的睡眠呼吸暂停综合征，是睡眠时各种原因导致上气道变窄，出现气道阻塞，进而引起夜间氧饱和度降低及低氧血症。当COPD与OSAS同时存在于一个患者身上时，临床上称之为重叠综合征（OS）。相对于单独患COPD或者OSAS，OS患者有更大风险发生致死性和非致死性心血管事件［4］。因此，控制COPD及OS的发展成为减轻疾病负担，减少由其导致的心血管死亡事件的重要手段。

1.2临床治疗现状：COPD的发病机制主要涉及个体因素（基因，性别，年龄），环境因素（吸烟，有害气体接触史，以及大气污染），感染（细菌，病毒等），氧化应激等。这些因素最终导致气道的炎性反应，引起气道黏液分泌增多，收缩舒张功能紊乱，进而导致气流受限，因此减少黏液分泌，改善气道通畅性成为治疗COPD的靶点。目前治疗COPD的药物主要作用是缓解症状，减少急性发作的次数，提高生活质量，增加运动耐量。迄今为止，大规模的临床试验得出的主要或者次要结果表明，治疗COPD的现有药物最终都不能阻止肺功能的下降。临床上的治疗用药有β2受体激动剂，胆碱能受体阻断剂，吸入用糖皮质激素，茶碱类，磷酸二酯酶抑制剂4，以及β2受体激动剂-胆碱能受体阻断剂-吸入用糖皮质激素两两联合制剂等。然而COPD急性发作时可出现呼吸衰竭，无创及有创呼吸机的应用成为首选。

临床上OS患者大多为体型肥胖的COPD，OS治疗的目的是在任何时间都保持高氧合状态，以防止睡眠呼吸暂停。主要治疗有减轻体质量，手术治疗，氧气吸入，持续气道正压，无创通气，气管扩张剂及糖皮质激素的应用。持续气道正压一直是睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的标准治疗，并且也成为了OS的标准治疗方法，但是持续气道正压本身并不能完全纠正低氧血症，需要补充氧气才能纠正低氧血症。治疗COPD有助于预防和改善OS患者中的夜间氧饱和度降低，抗胆碱能药物异丙托溴铵和噻托溴安有这方面的治疗证据。.因此在临床上不管是单纯COPD还是OS，胆碱能受体阻断剂作为支气管扩张剂都应用广泛，其疗效在临床上得到肯定，受到临床医师的青睐。

2　抗胆碱能药物的临床应用

2.1抗胆碱能药物作用机制：胆碱能受体分M和N型，肺脏中主要是M受体起作用，M受体共有5种亚型，人体肺部分布着M1、M2、M3三种。M3受体是主要调节平滑肌收缩和黏液分泌的受体亚型；M2受体分布在副交感神经节后，是一种自身受体，抑制乙酰胆碱活性；M1受体主要分布在肺部的副交感神经节，发挥神经传递作用。这三种受体中，拮抗M3受体是治疗COPD的重要靶点［5］。COPD患者存在自主神经系统的功能紊乱，迷走神经张力增加与COPD患者气道狭窄及黏液过度分泌有密切关系COPD患者可能存在气道和肺组织M受体的数量和功能的异常，这种异常可能不是来源于M受体数量的增加，而是受体亚型的比例的变化，COPD患者外周肺组织总M受体数量降低，其亚型分析显示M2受体比例降低，而M1，M3受体比例增加，这种亚型比例的增加导致COPD气道副交感神经活性的增加。目前研究还发现受体各亚型对乙酰胆碱的亲和力随着年龄的增长而不断发生相应改变，但是顺序基本为：M3＞M1＞M2［6］。

2.2主要的抗胆碱能药物

2.2.1短效抗胆碱能药物：短效抗胆碱能药物最常用的是异丙托溴铵，它是一种非选择性的M受体拮抗剂，大约10多分钟后起效，在30～90 min达到高峰。药物一般持续6～8 h。可应用于慢性阻塞性肺疾病急性期的治疗。目前临床上多用异丙托溴胺与β受体激动剂的复合制剂，例如可必特（异丙托溴胺+沙丁胺醇）能够双效协同增强支气管舒张效果，增加第一秒用力呼气量（FEV1）峰值，但并不能延长其中任一成分的作用时间。二者合用的不良反应并未增加，故患者能够良好耐受。从实验结果可以看出，实验组的总体治疗有效率高于对照组（P＜0.05），同时实验组FVC1、FEV%、PEF改善情况优于对照组［7］。因此，临床上治疗慢性支气管急性发作可以一线应用短效抗胆碱能药物或其复合制剂帮助患者度过急性期进入缓解期。对于OS的治疗，马丁等研究在患有OS的36例患者每天吸入4次异丙托溴铵后的疗效，4周后夜间氧饱和度提高，主观睡眠质量较好，并且增加了快动眼睡眠的时间［8］。

2.2.2长效抗胆碱能药物：阿地溴铵，格隆溴铵，噻托溴铵是目前用于临床上的主要长效抗胆碱能药物，它们以浓度依赖性结合M1～M5受体，对M3受体的亲和力比M2受体亲和力更强，而且从M3受体解离的速度慢于M2受体。噻托溴铵在临床上广泛用于COPD及OS的治疗，阿地溴铵，格隆溴铵目前尚在临床试验中，未在临床上推广使用。

噻托溴铵是世界上第一个每日用药一次的吸入性抗胆碱能药物。关于COPD的一项UPLIFT研究［9］表明，在噻托溴铵组任意时间随机分组观察下，应用噻托溴安后FEV1和FVC都显著得到提高。和安慰组相比较，噻托溴铵明显提高FEV1的谷值（吸入支气管扩张剂前，87～103 mL）和峰值（吸入支气管扩张剂后，47～65 mL），FEV1的谷值具有重要的临床意义， 意味着噻托溴安的支气管扩张作用持续存在。同时研究结果显示长期应用噻托溴铵可以明显改善生活质量积分，显著延缓首次病情恶化的发生时间（平均延缓4.1个月），减少每年急性加重，住院次数及呼吸衰竭发生率，同时噻托溴安可以明显减少COPD患者全因病死率，提示其对COPD临床进程有积极治疗作用。对于OS患者，噻托溴安也有提高夜间氧饱和度的作用，但是不能改善睡眠质量［10］。

阿地溴铵也是一种长效的抗胆碱能药物，是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。两个Ⅲ期临床试验（ACCLAIMⅠandⅡ）［11］研究了吸入阿地溴铵200 μg的安全性和有效性，数据显示，和安慰剂组比较实验组（在12周和28周）FEV1值明显增加。在ACCLAIM Ⅰ中（谷值和峰值分别增加61、67 mL，P＜0.001），在ACCLAIMⅡ（谷值和峰值分别增加63、59 mL，P＜0.001）。在两个临床试验中，这种FEV1的增加效应一直保持在为其52周的研究中。最近几年进行另一个Ⅲ期临床试验［12］研究了每日两次吸入阿地溴铵200 μg或400 μg相对于安慰组的有效性和安全性。该临床试验表明，在第12周的时，吸入阿地溴铵200 μg，400 μg组跟安慰剂组比较，其FEV1的谷值和峰值明显提高（谷值86 mL峰值124 mL）。各项临床实验均证实了阿地溴铵安全有效性，起效较噻托溴铵快，且扩张支气管平滑肌的时间达24 h，临床上可以每日两次吸入阿地溴铵200 μg或400 μg来缓解稳定期COPD的症状。

格隆溴铵是一种长效抗胆碱能药物，20世纪80年代人们发现吸入格隆溴铵（0.1～1.2 mg）具有8～12 h的支气管平滑肌舒张作用。在1个已发表的关于格隆溴铵的临床试验（GLOW1）中［13］，研究人员随机地将稳定期中到重度的COPD分成两组进行26周的观察，一组是每天应用格隆溴铵50 μg，另一组是等量安慰剂。在第12周应用格隆溴铵组的FEV1平均值（1.411）显著高于安慰剂组（1.301）。FEV1增加值的差异在观察第1天就显现出来，一直持续到第26周。另外以50 μg为吸入剂量的3个Ⅲ期临床（GLOW1、GLOW2、GLOW3）实验证实了格隆溴铵提高了患者生活质量，降低了病情恶化的风险并减少了使用急救药物的次数［13-15］。

2.2.3其他新型抗胆碱能药物：除了以上几种抗胆碱能药物外，其他长效抗胆碱能药物也相继被研发出来。这些药物包括OrM3（一种4-乙酰胺哌啶衍生物）和CHF5407.OrM3对M3受体的亲和力是M2受体的120倍，而且其可以口服给药，适用于那些依从性差，不能吸入给药者。但是OrM3有很多不良反应，疗效比异丙托溴铵差，主要以口干为主［16］。CHF5407似乎更有应用前景。早期的试验研究表明CHF5407与噻托溴铵一样是一种强有力的长效M3受体拮抗剂（用药32 h后仍有54%CHF5407与M3受体结合），而且CHF5407对M2受体结合的半衰期较短（CHF5407是21 min，噻托溴铵是297 min［17］。目前正在进行一些实验研究CHF5407的临床疗效，期待其广泛应用于临床中。

2.3抗胆碱能药物的不良反应：吸入用抗胆碱能药物不易被吸收入血，从而减少了其全身系统的阿托品类的不良反应。大剂量的、临床广泛的应用足以证明抗胆碱能药物的安全性。最常见的不良反应为口腔黏膜的干燥，其次为咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暂性过敏反应、头痛、神经过敏、兴奋、眩晕等，大多较轻微。需要特别提出吸入任何抗胆碱能药物均可能发生反常的支气管痉挛，其发生率极低（约0.3%），与个人的特异性体质相关。全身性不良反应包括尿储留、前列腺炎便秘、心动过速和心悸等，较罕见。

3　展 望

抗胆碱能药物作为一种支气管扩张剂在临床上用于COPD及OS的治疗，其疗效得到临床认可，但是其仍旧有一些不良反应，从而限制其发挥作用，所以应该开发更有效，不良反应少，患者应用后耐受性好的抗胆碱能药物。

4　总结与讨论

随着对COPD及OS病理生理机制的进一步了解，越来越多的证据示早期应用抗胆碱能药物可以延缓COPD的进展，改善COPD患者的生活质量。短效抗胆碱能药物可以缓解COPD急性发作，帮助患者稳定度过急性期，长效抗胆碱能药物在稳定维持期发挥重要作用。虽然对于单纯OSAS，持续正压通气及双气道正压通气是治疗OSAS的一线方案，但是相对于药物而言患者对呼吸机的耐受性及依从性低，有文献报道OSAS患者因为应用呼吸机的不适，高达40%的人出现依从性降低而中断呼吸机的应用［18-19］。OS患者有着COPD和OSAS之间共同的症状，因此抗胆碱能药物以其强大而又相对安全的扩张气管的作用也可以应用于OS的治疗。随着更多新型抗胆碱能药物的研发，其在治疗COPD及OS中的作用日趋重要，可为COPD及OS 的早期治疗提供更多新的治疗选择。

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Clinical Application of Anti-cholinergic Agent on Chronic Obstructive Pulmonary Disease

XU Qing-qing， LI Xiang-yang
（Affiliated Huadong Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

Chronic obstructive pulmonary disease is a chronic and progressive inflammatory respiratory disorder with clinical manifestation of airflow limitation that is not fully reversible. Overlap syndrome is a syndrome that COPD and OSAS coexistent in one person. To improve the airflow of the airway is one of the clinical treatment of COPD and OS. Bronchodilators are the most important medications， which can reduce the frequency and severity of exacerbations. Anti-cholinergic agent as an important bronchodilator， is playing a crucial part in the clinical treatment.

Chronic obstructive pulmonary disease； Obstructive sleep apnea syndrome； Overlap syndrome； Anti-cholinergic agent； Clinical treatment

R563.1

A

1671-8194（2015）29-0037-03