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早孕期超声筛查研究进展

2015-01-24洪怡清

中国妇幼健康研究 2015年2期
关键词:三体染色体畸形

洪怡清,陈 萍

(同济大学附属第一妇婴保健院,上海200040)

【围产医学研究】

早孕期超声筛查研究进展

洪怡清,陈 萍

(同济大学附属第一妇婴保健院,上海200040)

早孕期超声筛查通过检测颈项透明层等超声标记能有效筛查染色体异常高风险胎儿,早期发现部分严重胎儿结构异常。在早孕期诊断胎儿结构异常、评估胎儿状况并作出产前诊断,对于指导孕妇产前咨询,产前随访、检测与治疗,提高优生优育均有重要意义。该文对早孕期超声筛查的方法及评价指标应用进行综述。

超声检查;产前诊断;颈项透明层;胎儿畸形

孕期超声检查主要目的在于提供胎儿的相关信息。直到80年代中期,早孕期超声检查局限应用于妊娠的定位,确定胎儿存活性及核对孕周。随着高分辨率超声仪器的研究与应用,对胎儿的超声检查可以在早孕期获得并提供给孕妇更多的相关信息。现对早孕期超声筛查方法及评价指标应用进行综述。

1 早孕期超声筛查概述

国际妇产科超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology,ISUOG)和英国胎儿医学基金会(Fetal Medicine Foundation,FMF)建议早孕期超声筛查在孕11周至13周6天时进行,即胎儿顶臀长为45~84mm时筛查。早孕期超声筛查主要用于确定胎儿存活性、核对孕周,确定胎儿数量,测量胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)厚度及对胎儿结构进行观察,从而筛查非整倍体染色体异常及胎儿严重结构异常情况[1]。选择孕11周至13周6天时间段是因为该时期筛查NT效果最佳,同时可观察胎儿的大体结构,也可发现部分严重胎儿畸形。因此在产科方面能为怀有异常胎儿的孕妇提供早孕期终止妊娠的机会[2]。

2 关于胎儿颈项透明层

2.1 胎儿颈项透明层的定义及测量方法

NT是指在早孕期胎儿颈背部的一层无回声带,其为胎儿颈后部皮下组织内液体积聚物。根据英国胎儿基金会(FMF)2004年对NT测量的规定,需取得胎儿自然屈曲状态下的正中矢状切面。将图像放大,使图像只显示胎儿头部和上胸。分辨胎儿皮肤及羊膜,测量皮肤与深部软组织之间距离最宽的无回声带。测量键应放在定义NT厚度的界限上。在扫描时,应测量至少3次,并记录测量所得的最大数值。

2.2 胎儿颈项透明层增厚的发病机制

既往研究发现,NT增厚与胎儿各种异常引起的淋巴回流障碍导致淋巴液积聚在疏松的颈后皮下组织内有关。目前已知的NT增厚的发病机制有心脏及大血管异常,细胞外基质成分变化,淋巴引流异常,贫血,低蛋白血症,先天性感染等[3]。

21、13及18号染色体上存在胶原及基质蛋白的基因。在21-三体、13-三体及18-三体的胎儿中,额外的染色质导致这些胶原蛋白亚型过度生成。细胞外基质中胶原蛋白及基质的生产过剩增加了组织的渗透性及弹性,可能导致颈部水肿。在正常淋巴管生成过程中,由内皮细胞分化的颈部淋巴囊迁移重构淋巴管道,引流组织液返回中央循环。这个过程通常在孕10周时完成。颈部淋巴系统发育延迟导致液体积聚在颈部。组织学及免疫组织化学的研究证明非整倍体染色体异常胎儿的颈部淋巴囊组织存在内皮细胞发育异常及分化受损。内皮细胞迁移不良及细胞附着力受损可能造成内皮细胞重构的延迟,进一步导致颈部水肿及颈部淋巴囊扩张。内皮功能障碍的假设提示了心血管异常与NT增厚的联系。Hyett等(1995年)的研究最初发现在NT增厚的胎儿中,无论染色体正常与否,有很大一部分存在主动脉峡部狭窄及升主动脉异常,由此提出先天性心脏病导致的胎儿血流动力学改变可能引起NT增厚,如过度灌注或头颈部静脉淤血。另外,无论主动脉及主动脉峡部大小,几种先天性心脏病导致不同的血流动力学模式也与胎儿NT增厚相关[4]。

2.3 胎儿颈项透明层增厚的意义

NT增厚越明显,发生胎儿结构异常与染色体异常的概率越大,其中最常见的是染色体异常。Snijders等(1998年)对包括96 127例单胎妊娠的多中心研究表明,在NT≤3.4mm时,染色体异常的发生率仅为0.3%;随着NT值增厚至3.5~4.4mm时,染色体异常的发生率增加至21.1%;NT值在4.5~5.4mm时,染色体异常的发生率为33.3%,NT值在5.5~6.4mm时,染色体异常发生率为50.5%,当NT≥6.5mm时,染色体异常的发生率显著增加为64.5%。Said等[5]认为颈项透明层是产前筛查21-三体综合征最有效的指标,其检出率高达75%,而假阳性率仅为5%。在95%染色体正常的胎儿中,NT正常值范围随孕周的增大而增大,但在染色体异常的胎儿中只有5%的21-三体、30%的18-三体、15%的13-三体及10%的Turner综合征胎儿的NT值随着孕周增大而增大。Wright等[6]的研究提出,相对于正常胎儿的NT中位数为2.0mm,各种胎儿染色体异常的NT中位数明显增大且不同,21-三体、18-三体和Turner综合征的NT中位数分别为3.4mm、5.5mm、7.8mm。

在NT增厚而染色体正常的胎儿中,当NT值未达到第99百分位数时,出现胎儿异常的风险不会随着NT值增大而显著增加。Senat等(2007年)对162例早孕期NT增厚大于第99百分位数且染色体正常胎儿出生后长期预后随访,随机对照的前瞻性研究提出,在产前诊断染色体正常唯独NT明显增厚的胎儿中,有11.1%产后诊断存在各种畸形,其中心脏畸形约占一半,从而证明染色体正常NT增厚胎儿的不良围产期结局风险较高。在染色体正常的胎儿中,胎儿死亡的发生率随着NT增厚进一步上升。Michailidis等(2001年)对6 650例单胎妊娠进行NT检查的研究表明,在染色体正常的胎儿中,当胎儿的NT小于第5百分位数时,流产或胎儿死亡的发生率为1.3%;当胎儿的NT位于第95~99百分位数时,流产或胎儿死亡的发生率为1.2%;当胎儿的NT大于第99百分位数时,流产或胎儿死亡的发生率显著上升至12.3%。Maymon等(2004年)另一项有关168例染色体正常,NT>第95百分位数胎儿的研究显示,NT增厚胎儿流产的发生率为6%。

3 早孕期超声诊断胎儿畸形

早孕期超声筛查胎儿结构大多使用类似于中孕期系统超声筛查解剖结构的方法,获得头颅的横断面来显示骨化的颅骨,一条中线回声及脑室的脉络丛;脸部的正中矢状切面显示鼻骨、眼眶及正常轮廓;脊柱矢状切面来显示背部完整皮肤,脊柱从颈部至骶骨的横切面及矢状切面显示脊柱颈、胸、腰、骶尾段;胸腔的横切面显示四腔心切面及正常中轴;躯干和四肢的横切面及矢状切面来显示胃、膀胱、腹部脐带附着、所有长骨、手和脚[7]。Fionnuala等(2005年)在一项对325例单胎妊娠的研究结果显示,有95%的胎儿可以在超声下看到其颅骨、颅内解剖结构、脸部、脐带附着、胃和四肢;可显示89.5%胎儿的膀胱,84%胎儿的四腔心切面及45%胎儿的脊柱。Athena等(2006年)在一项涉及1 148例单胎妊娠的前瞻性研究中,通过结合早孕期及中孕期超声筛查发现胎儿主要结构异常,其中早孕期超声可显示50%(7/14)的主要结构异常,并且在35.7%(5/14)的畸形胎儿中出现了NT增厚。胎儿结构的成功显示与胎儿头臀长、母亲的体质量指数、足够的检查时间、经阴道检查的可行性,及适当的超声医师培训密切相关。

3.1 中枢神经系统异常

胎儿的中枢神经系统在早孕期未发育完全,脑回沟、胼胝体及小脑蚓部等结构在中晚孕期前超声并不显示[8]。结构异常如无脑儿、露脑畸形、脑膜脑膨出、全前脑及开放性脊柱裂大部分可以在早孕期的超声筛查中发现。

在无脑儿及露脑畸形中,只有一层薄膜(软脑膜)覆盖在大脑表面,正常的颅骨高回声结构不能显示,在超声图像上见到脑结构漂浮在羊水中,露脑畸形只有残存的少量脑组织,甚至无脑组织。神经管缺陷及羊膜束带综合征可能发展成脑膜脑膨出,脑膜脑膨出也是某些遗传综合征如Meckel-Gruber综合征的表现之一。全前脑表现为不同程度的大脑半球不完全分离及面部异常。全前脑根据大脑异常的严重程度分为:无叶全前脑,半叶全前脑,叶状全前脑及两大脑半球中间变异[9]。由于前脑分裂成两个大脑半球于9周末完成,故妊娠10周后就可以做出诊断。有报道结合分析了15项研究数据,约77.8%的全前脑在早孕期可以被诊断,并且在大多数的研究中,早孕期筛查能检测出几乎全部无叶全前脑[10]。全前脑可能与染色体异常相关,如13-三体综合征、18-三体综合征及15-三体综合征等。孕中期脊柱裂的典型超声表现为柠檬头、香蕉头(弯曲的小头)、侧脑室扩张,这些很少在早孕期的超声图像中显示。基于脊柱裂的病理生理基础,脑脊液漏出于羊膜腔,脑组织向下移位,一系列不同的超声标记被提出用于早期识别脊柱裂[7]。Mangione等[11]回顾观察分析了260例孕11~13周胎儿正中矢状切面图像,包括208例开放性脊柱裂胎儿及52例正常胎儿,报道中观察了3种解剖标准:颅内透明层、脑干后部及小脑延髓池后部的位移。该研究者认为小脑延髓池无法显示是最佳的脊柱裂筛选指标。胎儿后脑若出现以上3种标准中的任一异常,其脊柱裂检出率约为50%~90%。

3.2 腹部异常

孕10~11周时可以在超声下清楚地显示生理性中肠疝,因此在孕12周前诊断脐膨出需谨慎[7]。脐膨出为腹壁中线缺损,包括肌肉、筋膜和皮肤,腹腔内容物突入脐带内,表面覆盖以腹膜和羊膜,发生率为1:4 000~1:5 800活产。近年的研究报道,在孕11~14周,胎儿中脐膨出发病率为1:381[12]。另一项有关98例于早孕期诊断为脐膨出胎儿的回顾性研究表明,在合并存在结构异常的胎儿中非整倍体染色体异常的发病率为78.9%,合并NT增厚的胎儿中非整倍体染色体异常的发病率为72.2%,而在无其他异常且NT正常的胎儿中并未发现非整倍体染色体异常。这一结果说明胎儿脐膨出合并结构异常或NT值增厚提示发生非整倍体异常的风险增高[13]。

腹壁裂是一种前腹壁的全层缺损,常见于脐带完整附着处的右侧。一项纳入44 859例妊娠大样本量的研究表明,有19例(100%)腹壁裂胎儿都在早孕期超声筛查中被发现[10]。

胎儿尿液大约在孕10周时产生,因此异常的胎儿膀胱增大(巨大膀胱症)可以在孕10周后的超声检查中被发现。Sepulveda(2004年)研究显示胎儿膀胱在孕10周显示率约为50%,在孕13周末显示率几乎为100%。间隔15~20分钟重复检查可以提高膀胱的显示率。经证实早孕期出现巨大膀胱症原因是尿路梗阻,包括尿道闭锁、满腹综合征、巨尿道、后尿道瓣膜症,其中尿道闭锁是早孕期出现严重巨膀胱症最常见的病理基础。早孕期膀胱增大程度根据膀胱纵向长度分为轻度(8~11mm)、中度(12~15mm)、重度(>15mm)。早孕期发现巨大膀胱症的胎儿有20%存在染色体异常。Liao等(2003年)的一项研究报道了145例在早孕期超声筛查中被诊断为巨大膀胱症的胎儿,其中17例13-三体综合征,7例18-三体综合征,2例21-三体综合征及4例其他染色体异常。在染色体正常胎儿,轻度或中度巨大膀胱症有89%可自行缓解。

3.3 心脏异常

心脏缺陷是最常见的先天性畸形。NT增厚与胎儿心脏畸形有关。Atzei等(2005年)进行的研究提出,NT值在3.5~4.4mm时胎儿严重心脏畸形的发生率约为3.5%,NT值在4.5~5.4mm时胎儿严重心脏畸形的发生率为6.4%,NT≥5.5mm时,胎儿严重心脏畸形的发生率显著上升至12.7%。可见,NT增厚胎儿发生心脏畸形的风险高于正常胎儿,并且随着NT厚度增加,胎儿发生心脏畸形的风险逐渐增大。Clur等[14]进行了一项纳入NT增厚的967例胎儿的回顾性研究显示,在染色体正常的693例胎儿中,先天性心脏疾病(congenital heart disease,CHD)的发生率为4.9%,许多CHD都与早孕期NT增厚相关。另外,Shamshirsaz等[15]分析了8 541例染色体正常胎儿的NT值与心脏缺陷之间的关系,发现先天性心脏缺陷胎儿的NT值较正常胎儿明显增厚。

国内陈萍等(2011年)采用高分辨率探头观察胎儿早期心脏结构的研究显示,有249例11~l4+6周CHD低危单胎胎儿的四腔心显示率达91.2%,左室流出道显示率为50.2%,右室流出道显示率为40.9%,三血管平面显示率为39.4%。因此,早孕期超声可以观察胎儿心脏结构,早期发现心脏异常是有可能的。在一项对78 002例11~14周胎儿超声的系统回顾研究中,全面超声扫描可筛查出44%心脏异常的胎儿,而胎儿超声心动图检查可以检测到53%心脏异常的胎儿[16]。

早孕期可发现的心脏异常中有异位心、右心室双流出道、法洛四联症、左心发育不全、中隔缺损、大血管转位等[16]。有报道显示早孕期主要心脏异常的检出率为34%,可检出大约半数的左心发育不全、大血管转位、约1/3的房室间隔缺损、主动脉狭窄、法洛四联症及肺动脉闭锁[10]。

有些胎儿心脏异常并不明显,直到孕晚期才能被发现,如心脏肿瘤、完全性心脏传导阻滞、心肌病等。有些心脏异常如主动脉及肺动脉狭窄可随着孕周增加而进展成更严重的畸形,在孕11~13周时并不明显,这些心脏异常甚至在中孕期常规筛查时也难以被发现[17]。在孕11~14周对CHD的诊断还是存在很大的困难,尤其是对微小的心脏缺陷。另外,还有几类严重的心脏缺陷是随孕周增加而进展的,如瓣膜或血管的狭窄,在早孕期难以发现或其表现轻微,孕中期以后逐渐明显。所以早期行胎儿心脏结构检查可排除明显结构异常的CHD,但不能替代中孕期系统的超声检查。

4 其他检查

其他超声标记往往被用来提高检出率,降低假阳性率,如鼻骨、静脉导管血流及三尖瓣血流。

孕11周起胎儿鼻骨即可通过超声在胎儿仰卧正中矢状切面显示,Nicolaides等(2004年)的一项研究表明,大约75%的21-三体综合征胎儿颈后透明层增厚,并且70%的胎儿鼻骨未显示,表明胎儿鼻骨缺失与21-三体有高度相关性。

Faiola等(2005年)研究发现三尖瓣反流与21-三体综合征及其他染色体异常间存在一定的相关性。该研究对742名孕妇在孕11~13+6周进行多普勒超声及胎儿超声心动图检查,其中三尖瓣反流的检出率在染色体正常的胎儿中为8.5%,在21-三体的胎儿中为65.1%,在12-三体胎儿中为53%,在其他染色体异常胎儿中为21.6%。这些数据表明三尖瓣返流可帮助识别染色体异常。

静脉导管是胎儿期特有的连接脐静脉和右心房的一条管腔细小而流速高的静脉通路,将高含氧量的脐血通过卵圆孔直接输送至左心房,帮助调节并满足胎儿颅脑及冠脉等重要脏器的供氧。当心脏畸形时,由于血流动力学发生改变,导致心房压力升高,心房收缩时可使部分血液反流入下腔静脉,进一步反流入静脉导管,因此出现静脉导管心房收缩波A波消失或反向。异常的静脉导管频谱能够在早孕期胎儿心脏解剖结构还难以显示时有效检出心脏血流动力学的变化。一项结合分析了8项研究资料的报道表明,在791例染色体正常NT增厚的胎儿中,有87%心脏异常的胎儿存在静脉导管血流频谱异常,而在心脏正常的胎儿中仅有19%出现了静脉导管血流频谱异常[18]。因此静脉导管血流频谱A波缺失或反流也与胎儿心脏结构异常及染色体异常关系密切。Cicero等(2003年)的研究表明,在染色体异常的胎儿中60%~90%存在静脉导管A波缺失或反流,而在染色体正常的胎儿中仅存在5%。

5 总结

超声检查相较其他检查手段具有无创、直观、可重复操作等优势。目前早孕期超声筛查能早期发现部分严重胎儿结构异常。随着超声仪器的不断发展及对超声图像正常与异常胎儿结构认知的不断增强,将使更多胎儿结构异常者在早孕期被诊断,可更早地评估胎儿情况,作出产前诊断,其对指导孕妇产前咨询,产前随访、检测与治疗,提高优生优育均有重要的意义。

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[专业责任编辑:刘黎明]

Research progression of ultrasonographic screening in the first trismester

HONG Yi-qing, CHEN Ping

(FirstMaternityandInfantHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Measurement of nuchal translucency (NT) and other ultrasound markers in the first trimester by ultrasonographic screening make it more effective to detect high-risk fetus with chromosome abnormality and detect severe fetal structural abnormalities. The ultrasonography makes it possible to evaluate fetal condition and make prenatal diagnosis. Furthermore, it has great impact on prenatal counseling and prenatal treatment so as to improve birth health. This article reviewed the application of ultrasonographic screening method and evaluation index for the first trimester.

ultrasonography;prenatal diagnosis;nuchal translucency(NT);fetal malformation

2014-12-13

洪怡清(1988-),女,在读硕士研究生,主要从事早孕期超声筛查的研究。

陈 萍,医学博士,硕士研究生导师,副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.081

R714;R445.1

A

1673-5293(2015)02-0395-04

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