奥卡西平治疗儿童癫痫的病例对照研究

李 霞，赵斯钰，刘小红

(1.西安市儿童医院神经内科，陕西 西安 710003；2.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)

奥卡西平治疗儿童癫痫的病例对照研究

李 霞1，赵斯钰1，刘小红2

(1.西安市儿童医院神经内科，陕西 西安 710003；2.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)

目的 探讨奥卡西平(OXC)单药治疗新诊断的儿童部分性癫痫的临床疗效、安全性和对认知功能的影响，为儿童癫痫的治疗提供临床依据。方法 92名部分性癫痫儿童，按就诊顺序分为OXC治疗组(46例)和丙戊酸钠(VPA)治疗组(46例)，采用前瞻性对照研究的方法随访观察1年，评价各治疗组治疗前后及各组间患儿的临床疗效、认知功能及不良反应。结果 临床疗效：两组患者随访3月癫痫发作控制率比较差异无统计学意义(χ2=0.099，P>0.05)；随访12月癫痫发作控制率比较差异均无统计学意义(χ2=0.005，P>0.05)。认知功能：4.5～6岁OXC组患者言语测试、词汇较治疗前评分增高，差异均有统计学意义(t值分别为-3.050、-3.847，均P<0.05)，6～14岁OXC组患者言语测试、词汇及数字广度分较治疗前测验评分增高，差异具有统计学意义(t值分别为-8.375、-6.129、-7.023，均P<0.05)。两组副作用均比较轻微。结论 奥卡西平单药治疗新诊断儿童部分性癫痫疗效与丙戊酸钠相近，不良反应轻微，且对认知具有一定的改善作用。

部分性癫痫；奥卡西平；丙戊酸钠；疗效；认知

儿童期是癫痫的高发期，发病率有逐年增加的趋势[1]，据2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)对发作和癫痫分类的修订建议，癫痫分为全面性、部分性及不能分类的发作，其中部分性发作是儿童癫痫最常见的发作形式[2]。首次抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)治疗的成功与否决定着患者发作控制及缓解时间，影响了癫痫的疗程和预后，因此首次选药对于癫痫患者尤为重要。曾有研究发现在新诊断的儿童癫痫中31.6%的患者首次治疗是失败的[3]，在部分性癫痫患者中更为常见。奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)作为新型的一线AEDs因其疗效肯定，副作用少，对认知无影响，已应用于单药或添加治疗儿童和成人的部分性癫痫的治疗。本研究以传统药物丙戊酸钠(valproic acid，VPA)为对照组，采用病例对照的方法研究OXC在治疗新诊断的儿童部分性癫痫的疗效和安全性，两组共观察92名癫痫患儿，随访1年，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2013年1月至2013年12月期间西安市儿童医院神经内科首诊或既往确诊但未使用AEDs治疗的部分性癫痫的儿童患者。诊断的标准为1981年ILAE国际分类，同时参考了1989年癫痫与癫痫综合征分类中关于部分癫痫的分类，并符合以下各条件：①确诊为癫痫部分性发作；②入组年龄4.5岁～12岁；③服用AEDs治疗前癫痫发作≥1次/3个月；④无AEDs治疗禁忌症；⑤入组前未经过AEDs治疗；⑥患儿父母或法定监护人知情同意并签署使用AEDs治疗同意书。排除标准：①不符合上述入组标准者；②癫痫发作形式为肌阵挛发作、失神发作；③确诊颅内占位性疾病及其他进展性神经系统疾病；④辅助检查检查值显著异常：血白细胞水平在4×109/L以下，血清钠的水平低于125mmol/L以及心电图检查提示存在房室传导阻滞；⑤过敏体质患者。

1.2 观察方法

家长签署同意书，完善内科、神经系统查体及血常规、肝肾功能、心电图等辅助检查，按照就诊顺序入组。观察组OXC组起始剂量5.0～10.0mg·kg-1·d-1，分2次口服，每5～7天加药1次，每次加药5～10mg·kg-1·d-1，逐步加至可控制癫痫发作的最小有效剂量，最大剂量不超过60mg·kg-1·d-1，一般4～8周加至有效剂量。对照组VPA组用药起始剂量10mg·kg-1·d-1,每日2次或3次口服，以每周增加5mg·kg-1·d-1的剂量逐渐加量，维持治疗剂量20～30mg·kg-1·d-1,均在4周内加至维持治疗量。所有观察者的随访时间为1年，安排病人的随访时间点为治疗开始后1、3、9、12个月。采用随访记录的方式对患儿的发作频率、发作类型以及AEDs的使用状况、不良反应进行记录。治疗前所有患儿均进行清醒-睡眠脑电监测。治疗前及治疗后12月使用学龄前和学龄初期智力量表(WPPSI-Ⅲ)或者韦氏学龄儿童智力量表(WISC-R)进行智力测验

1.3 疗效评估

以治疗前3月内发作频率为基线，与随访时近期3月内的发作频率进行比较。评价标准如下：①完全控制：发作频率比基线减少100%；②有效：发作频率比基线减少≥50%；③无效：发作频率比基线减少<50%或无变化；④加重：发作频率增加。总的治疗有效率=有效率+控制率。

1.4 智力测试

使用WPPSI-Ⅲ或者WISC-R量表分别对4.5～6.0岁和>6～14岁的儿童进行测试，记录言语测试(VIQ)、操作测试(PIQ)及总智商(FIQ)数值。智力测验由同一经验丰富的评估师测定。

1.5 统计学分析

应用SPSS 13.0进行统计学分析，定性资料用卡方检验，定量资料用Student-t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

男51例，女41例，年龄4.5～12岁，平均年龄6.4±4.25岁。起病年龄：4.5～12岁，平均起病年龄：5.3±3.80岁；病程7天～3年，平均病程1.3±1.54年。发作频率0.33次/月～90次/月。单纯、复杂部分性发作、部分继发全面性发作的病例分别为13人、26人和53人。根据病因分为特发性癫痫36例，占39.1%(36/92)，其中包括儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)33例，良性枕叶癫痫3例；隐源性癫痫40例，占43.4%(40/92)，症状性癫痫16例，占17.4%(16/92)。注意力缺陷多动障碍(ADHD)和抽动障碍患者分别为5例和3例，热性惊厥和惊厥家族史患者分别为4例和3例。92例患儿按就诊顺序分为OXC组(n=46)和VPA组(n=46)，两组患者在性别、年龄、发作频率和入组前的病程等方面均无统计学意义，均P>0.05。

2.2 临床药物疗效

OXC组与VPA组患者治疗3个月后临床疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.099，P>0.05)；两组患者治疗12个月后临床疗效相比较差异无统计学意义(χ2=0.005，P>0.05)，见表1。

2.3 认知功能改变

2.3.1 4.5～6岁的儿童认知功能测评结果

用药前OXC组与VPA组韦氏学龄前和学龄初期智力量表(WPPSI)各项分测验评分结果无统计学差异。治疗12个月后，OXC组WPPSI各项测验VIQ、词汇分测验评分增高，与治疗前相比，差异具有统计学意义(t值分别为-3.050、-3.847，均P<0.05)，余各项分测验评分治疗前后无统计学差异(P>0.05)；VPA组WPPSI各项测验中操作测试PIQ、积木及迷津分测验评分降低，与治疗前相比，差异具有统计学意义(t值分别为3.191、2.922、2.913，均P<0.05)，余各项分测验评分治疗前后无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3.2 6～14岁的儿童认知功能测评结果

用药前OXC组与VPA组韦氏儿童智力量表(WISC-R)各项分测验评分结果无统计学差异。治疗12月后OXC组各项测验中VIQ、词汇及数字广度分测验评分增高，与治疗前相比，差异具有统计学意义(t值分别为-8.375、-6.129、-7.023，均P<0.05)，余各项分测验评分治疗前后无统计学差异；VPA组各项测验中PIQ、译码及积木评分降低，与治疗前相比，差异具有统计学意义(t值分别为8.762、5.2136.873，均P<0.05)，余各项分测验评分治疗前后无统计学差异，见表3。

2.4 不良反应

皮疹是OXC组在药物治疗过程中唯一导致退出的原因，一般发生在开始治疗的6～30天内，主要是面部和躯干的红色斑丘疹和小疱疹，伴或不伴痒感，所有病例未出现中毒性表皮松解症和SJS，余不良反应在继续治疗1～2周后自行消失。VPA组不良反应以神经系统及消化系统多见，其中肝功能损害出现在用药后的6个月内，最早的1例出现在服药后的3周，给予保肝或减药、停药后转氨酶逐渐恢复正常，未出现急性坏死等严重的不良反应。OXC组不良反应发生率为30.4%(14/46)低于VPA组37.0%(17/46)，但差异无统计学意义(χ2=0.791，P>0.05)。

表4 OXC组与VPA组不良反应比较[n(%)]

Table 4 Comparison of adverse reactions between OXC group and VPA group[n(%)]

3 讨论

癫痫是神经系统常见的疾病之一，儿童期是癫痫的高发期，也是认知发育的关键时期，反复的癫痫发作易导致发生认知功能障碍，影响患儿的学习和生活的质量，故需早期发现和治疗。AEDs是治疗癫痫的一线方法，其中单药治疗具有不良反应少、无药物相互作用、经济、依从性好等突出优点，有助于改善癫痫患者生活质量[4]。首次选择药物的准确性对疗效和病程起一定作用，但在大量的临床观察中，有超过1/3患者首次治疗失败[3,5],而当单药治疗无效换用第2种单药时，仅13%的患者发作可达到完全控制，因此对新诊断患者选择合适的AEDs尤为重要。对于儿童癫痫患者，AEDs的药物毒性和患儿的疾病特点被认为是选择AEDs最重要的依据[6]。

3.1 奥卡西平在新诊断儿童部分性癫痫及儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的疗效

OXC作为一种新型AEDs，主要用于单药或添加治疗儿童和成人的部分性癫痫，其本身及活性代谢产物10-羟基卡马西平(MHD)共同存在抗癫痫效应，是ILAE治疗指南和美国FDA推荐作为新诊断的部分性癫痫的具有A级证据支持的一线用药[7]。本研究通过前瞻性的观察研究发现：治疗3个月，OXC组和VPA组临床有效率分别为87.8%和90.0%，治疗12个月OXC组和VPA组临床有效率分别为92.3%和91.9%，两组治疗前后自身比较均显示较好的疗效，但两组无论在治疗3个月及12个月的疗效对比上，均无统计学差异，国内外许多研究与本研究结果相似。有3个Ⅰ类证据研究和1个Ⅱ类证据研究对比了OXC与其他AEDs的疗效和安全性，其结果表明在儿童新诊断的部分性癫痫中，OXC与VPA具有同等的有效性及安全性。

OXC在BECT治疗中同样表现出很好的治疗效果。国外曾有学者报道OXC单药治疗新诊断的BECT患者观察随访18个月，有大于70%的患者得到临床控制和脑电图异常放电的消失，但也有报道在伴有不典型特征的BECT患者中使用OXC可能会导致临床发作情况恶化。本研究中，BECT患者OXC组16例，VPA组17例，治疗观察随访1年，OXC组50%患儿发作控制，31%患儿发作减少大于50%，所有患者未见发作恶化情况，脑电图监测亦未见恶化现象。

3.2 奥卡西平对癫痫患者认知功能的影响

癫痫患者的认知的障碍主要表现在逻辑推算能力、思维判断能力和学习记忆能力的减退，尤其是语言表达能力和执行能力的障碍表现更为突出[8]。即使在既往认为预后比较好的BECT患儿也存在语言表达障碍、言语能力退化和书写能力降低[9-10]。以上损害除了与癫痫发作有关，AEDs对患儿认知方面的影响亦不容忽视。VPA在认知功能的影响方面进行了大量的研究，但结论并不一致。既往研究认为VPA对癫痫患儿认知功能无明显影响，但近年来研究发现VPA对癫痫患儿具有一定的认知功能损害[11]。曾有病例随访发现服用OXC病人随访3年后相比于基础认知水平有改进,尤其是在记忆和学习方面。本研究通过韦氏智力量表对两组治疗前后认知功能自身及组间对照的研究显示：治疗前两组患儿在分项测验中在词汇、填图、数字广度等方面得分均较低，说明患儿存在注意力、记忆力及理解等方面的障碍，OXC组治疗后再次行韦氏量表测定显示：分测验中词汇及数字广度得分均较用药前显著升高(P<0.05)，说明患儿经OXC治疗后言语理解能力、短时记忆力及注意力较治疗前增高。而VPA组治疗后患儿的PIQ得分较前下降，操作分测验中显示积木、译码分下降，说明VPA主要影响右脑功能，而对左脑功能无影响。

在不良反应方面，本研究中OXC与VPA均未出现严重不良反应，多在观察、停药或加用对症药物后缓解，两种药物均有较好的耐受性，顾教伟等[12]曾做了一项OXC组观察，副作用与本研究类似。

综上所述，OXC对于治疗新诊断的部分性癫痫患儿具有良好的疗效，尤其在改善认知功能方面明显优于VPA，且不良反应较轻，患儿耐受性好，是一种安全、有效的新型AEDs。

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[专业责任编辑：孙晓勉]

Case-control study of Oxcarbazepine for treatment of childhood epilepsy

LI Xia1，ZHAO Si-yu1, LIU Xiao-hong2

(1.DepartmentofNeurology,Xi’anChildren’sHospital,ShaanxiXi’an710003,China;2.DepartmentofPediatrics,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and security of oxcarbazepine (OXC) mono-therapy for treatment of newly diagnosed childhood partial epilepsy and the influence on cognitive function, so as to provide clinical evidence for the treatment of childhood epilepsy. Methods Ninety-two children with partial epilepsy were divided into OXC treatment group (46 cases) and valproic acid (VPA) treatment group (46 cases) according to treatment order. Prospective controlled study methods were used to follow up for one year, and the clinical efficacy, cognitive function and adverse reactions before and after treatment between two groups were evaluated. Results Two groups were not significantly different in seizure control rate during 3-month follow up and 12-month follow up (χ2value was 0.099 and 0.005, respectively, bothP>0.05). The scores of VIQ and vocabulary of children aged 4.5-6 years old in OXC group were obviously higher than those before treatment (tvalue was -3.050 and -3.847, respectively, bothP<0.05), and those of VIQ, vocabulary and digital span of children aged 6-14 years old were significantly higher than those before treatment (tvalue was -8.375,-6.129 and -7.023, respectively, allP<0.05). The adverse reactions of two groups were both relatively mild. Conclusion OXC mono-therapy for treatment of newly diagnosed partial childhood epilepsy has obtained similar efficacy with VPA. The adverse reactions are mild and cognition can be improved to some extend.

partial epilepsy; oxcarbazepine (OXC); valproic acid (VPA); therapeutic efficacy; cognition

2015-06-04

李 霞(1981-)，女，主治医师，硕士研究生，主要从事小儿神经系统疾病的研究。

刘小红，主任医师/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.04.029

R725

A

1673-5293(2015)04-0740-04