DNA结合抑制因子4在肿瘤发生发展中的作用

胡婉丽 赵 嫄（综述） 张连生*（审校）

（兰州大学第二医院血液科，甘肃 兰州 730030）

DNA结合抑制因子4在肿瘤发生发展中的作用

胡婉丽 赵 嫄（综述） 张连生*（审校）

（兰州大学第二医院血液科，甘肃 兰州 730030）

DNA结合抑制因子4（Id4）是Id转录因子的成员之一，Id4基因的表达受多种调控元件的调控，在正常组织及肿瘤组织中均有表达。Id4蛋白在细胞增殖，细胞分化及细胞凋亡的调控中起着重要的作用，并在肿瘤的发生和发展过程中起着不同的作用。

DNA结合抑制因子4；甲基化；肿瘤

20年前Riechmann等第1次从小鼠体内分离出DNA结合抑制因子4（Id4）基因，并发现该基因在成人的脑、肾脏和睾丸等器官内高度表达[1]。Id4蛋白在细胞增殖，细胞分化及细胞凋亡的调控中起着重要的作用，并在肿瘤的发生和发展过程中起着不同的作用。本文就Id4在肿瘤发生、发展中的作用作一综述。

1 Id4的概述

Id蛋白是螺旋-环-螺旋（HLH）蛋白的一种。在高等生物中发现了4种Id蛋白：Id1、Id2、Id3和Id4，都可以与碱性HLH蛋白（bHLH）相互作用，来影响特异性蛋白质的表达，并抑制细胞分化。其中Id4是Id转录因子的成员之一。Id4基因的核心启动子区在-269-+10，是Id4基因启动转录所必需。Id4基因启动子区所含有的CpG岛甲基化的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。

Id4基因在正常组织及肿瘤组织中均有表达。在正常组织中，高表达于脑、睾丸、甲状腺等，也表达于胚胎干细胞和淋巴结中[2]。在多种肿瘤细胞中，由异常高表达或启动子区甲基化的异常导致沉默等，在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。Id4在神经系统的多种肿瘤中高表达，如成胶质细胞瘤及成神经管细胞瘤等[3]。在人雌激素受体阳性的乳腺肿瘤中低表达。在启动子甲基化异常的白血病患者骨髓中不表达。

2 Id4与细胞增殖、分化及细胞凋亡

Id4蛋白具有促进细胞增殖的作用。Id4因子对细胞增殖的调控通过两条途径实现：①碱性HLH蛋白途径：主要通过抑制细胞周期的负调控因子来促进细胞周期的进程。②非碱性HLH蛋白途径：是碱性HLH转录因子的非依赖途径。非碱性HLH蛋白可直接与Rb蛋白结合。Rb蛋白是一种肿瘤抑制因子，非磷酸状态的Rb蛋白可与E2F因子形成二聚体来抑制细胞的进程，E2F因子是G1期向S期转化的细胞检查点。

Id4蛋白能抑制细胞分化。Id4能通过竞争性结合碱性HLH蛋白E2A形成异二聚体，就可抑制少突胶质细胞祖细胞的分化[4]。Id4蛋白在神经系统的分化过程中起着非常关键的作用。Id蛋白还可与OLIG蛋白、E2A蛋白作用，减少神经祖细胞生成少突胶质细胞，促进生成星状细胞。

Id4能增加肿瘤细胞的凋亡。在急性白血病的小鼠模型中，Id4蛋白诱导白血病细胞的凋亡增多；Id4的过度表达还能诱导星形胶质细胞的聚集和凋亡。

3 Id4与肿瘤

3.1 Id4在肿瘤中的作用：Id4参与正常组织的细胞增殖与分化的调控。但Id4在不同的肿瘤组织中有不同的表达，并发挥不同的作用。有研究显示Id4基因的甲基化与肿瘤的转移、复发预后有密切关联。Id4与靶蛋白的性质及功能还有下游靶基因相关，可以是促癌基因也可能是抑癌基因。

Id4功能失调和致癌的关键原因之一是Id4的染色体易位和扩增。此外，Id4能与碱性HLH蛋白相结合，抑制了碱性HLH蛋白与DNA的结合，来促进细胞的增殖周期进程[5]。Yuen等[6]认为前列腺癌中Id4蛋白的表达增多能促进前列腺癌向远处的转移，故是一种预后不良的标志。在胃癌中Id4由于启动子甲基化的作用，表达也下降了[7]。在淋巴瘤中，Id4基因甲基化导致了基因功能的丧失，说明Id4可能在淋巴瘤中是一个抑癌基因[8]。

3.2 Id4基因的甲基化：有研究证实，Id4基因的启动子区含CpG岛，所以Id4的甲基化使mRNA及蛋白表达沉默。正常情况下，大多数CpG岛呈非甲基化状态，但肿瘤组织中肿瘤抑制基因和DNA修复基因的CpG岛呈现高表达甲基化状态。但也有研究表明，呈高表达甲基化状态的Id4基因在肿瘤的进展过程中起负性调控作用。

Noetzel等[9]研究表明Id4基因的甲基化与Id4基因蛋白也存在一定的关系。在对儿童白血病的一系列研究中发现了Id4基因启动子区的高甲基化状态使Id4蛋白表达缺失[10]。Id4基因的异常甲基化状态在血液系统恶性肿瘤的研究表明，它可能作为一种抑癌基因发挥作用。

4 结语与展望

目前对于Id4基因的作用机制仅有初步的了解，其调控机制还有待下一步的研究。Id4是一种有前景的抗肿瘤治疗作用点，相信随着研究的深入和技术的提高，相信对Id4作用靶点的研究会给肿瘤患者带来福音。

[1]Riechmann V,van Cruchen I,Sablitzky F.The expression pattern of Id4,a novel dominant negative helix-loop-helix protein,is distinct from Id1,Id2 and Id3[J].Nucleic Acids Res,1994,22(5):749.

[2]卢学春,楼方定,朱宏丽,等.ID4基因表达谱的生物信息学分析[J].军医进修学院学报,2007,28(2).

[3]Liang Y,Bollen AW,Nicholan MK,et al.Id4 and FABP7 are preferentially expressed in cells with astrocytic features in oligodendrogliomas and oligoastrocytomas BMC[J].Clin Pathol,2005, 5(1):6.

[4]Marin-Husstege M,He Y,Li J,et al.Multiple roles of Id4 in developmental myelination:predicted outcomes and unexpected findings [J].Glia,2006,54(4):285.

[5]Wu Q,Hoffmann MJ,Hartmann FH,et al.Amplification and overexpression of the ID4 gene at 6p22.3 in bladder cancer[J].Mol Cancer,2005,4(1):16-26.

[6]Yuen HF,Chua CW,Chan YP,et al.Id proteins expression in prostate cancer:high -level expression of Id4 in primary prostate cancer is associated with development of metastases[J].Mod Pathol,2006, 19(7):931-941.

[7]Torres V A,Tapia J c,Rodriguez D A,et al.Ecadhefin is required for caveolin-1-mediated down-regulation of the inhibition tor of apoptosis protein survivin via reduced beta-catenin Lef-dependent transcription[J].Mol cell B.ol,2007,27(21):7703-7717.

[8]Hagiwara K,Nagai H,Li Y,et al.Frequent DNA methylation but not mutation of the ID4 gene in malignant lymphoma[J].J Clin Exp Hematopathol,2007,47(1):15-18.

[9]Noetzel E,Veeck J,Niederacher D,et al.Promoter methylationassociated loss of ID4 expression is a marker of tumor recurrence in human breast cancer[J].BMC Cancer,2008,8(5):154-165.

[10]胡洪波,胡群,刘爱国,等.白血病ID4基因核心启动子区甲基化及其表达[J].肿瘤,2005,4(1):16-26.

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A

1671-8194（2015）02-0050-02

*通讯作者