亚临床甲减和甲状腺过氧化物酶抗体与GDM的关系

杨 帅， 陶 俊，范建霞，钱 卫，许诗珺，施浩帆，

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇产科，上海200030)

亚临床甲减和甲状腺过氧化物酶抗体与GDM的关系

杨 帅， 陶 俊，范建霞，钱 卫，许诗珺，施浩帆，

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇产科，上海200030)

目的 评估在妊娠期糖尿病(GDM)高危人群中，亚临床甲减(SCH)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)与GDM是否具有关联性。方法 纳入对象空腹血糖水平均≥4.4 mmol/L，检测其妊娠早期血清样本促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、TPO-Ab、空腹及1h、2h血糖水平。Pearson’sχ2检验和Studentt/ANOVA检验分别用来进行计数资料和计量资料的比较，二元Logistic回归用于评估SCH和TPO-Ab与GDM的关系。结果 TSH水平升高，TPO-Ab (-) (OR=1.166,95%CI:0.666～2.043)或TSH水平正常，TPO-Ab (+)(OR=0.617, 95%CI:0.344～1.108)并不增加GDM的发生风险；同样，TSH水平升高且TPO-Ab (+)(OR=2.030, 95%CI:0.825～4.995)也未增加GDM的发生风险。结论 在GDM高危人群中，妊娠早期SCH和/或TPO-Ab (+)并未增加GDM的发生风险。

亚临床甲减；甲状腺过氧化物酶抗体；妊娠期糖尿病；关联性

甲状腺疾病和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠妇女中常见的临床内分泌疾病。早有报道显示，同一个体内甲状腺疾病与糖尿病可相互影响，具有一定的关联性。亚临床甲减(subclinical hypothyroidism, SCH)在临床中相对更加常见，且常伴随甲状腺抗体阳性。SCH定义为促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平升高而游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)水平正常，其被认为是糖脂代谢紊乱的危险因素[1-2]。研究显示，妊娠期SCH(伴或不伴抗体阳性)可增加GDM的发生风险[2-3]。此外，在患GDM的孕妇人群中，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPO-Ab)的阳性率也增高[4]。虽有希腊研究支持TSH水平升高伴甲状腺抗体阳性增加GDM的发生风险[5]，但因种族及地域等的差异，在我国本地区，TSH循环水平升高伴或不伴TPO-Ab阳性是否也同样增加GDM的发生风险却知之甚少。然而，孕期GDM及甲状腺功能异常均可造成不良妊娠结局[6]，因此，研究SCH和/或TPO-Ab阳性与GDM的关系极为必要，有助于提高对孕期甲状腺功能筛查的认识和关注。本研究旨在评估在我国本地区GDM高危人群中，SCH和TPO-Ab与GDM的发生是否存在关联性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2012年1月1日至6月31日在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院建卡的9～12周孕妇资料进行回顾性分析，所有孕妇均在本院进行常规产检。纳入标准：①中国汉族妇女；②居住在碘充足地区；③单胎妊娠；④空腹血糖水平均≥4.4 mmol/L且在妊娠24～28周行75g糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)；⑤在本院分娩。排除标准：①妊娠前糖尿病或首次产检时确诊的糖尿病；②妊娠期临床或亚临床甲亢；③临床甲减；④有甲状腺疾病史；⑤可见或可触及的甲状腺肿；⑥孕前服用可影响甲状腺功能的激素药物；⑦孕前或孕期高血压疾病；⑧妊娠剧吐；⑨有自身免疫性疾病史。成功收集1 361例血清样本，排除孕前患临床或亚临床甲亢者101例，29例双胎妊娠，15例病史资料不全者，6例患孕前糖尿病，3例有甲状腺疾病史者，3例国外孕妇，1例孕前高血压疾病患者及1例临床甲减患者，最终将1 202例孕妇纳入本研究。本研究方案经上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院伦理委员会批准，每名研究对象均被告知研究方案并签署知情同意书。

1.2 妊娠期甲状腺功能检测

收集妊娠早期孕妇静脉血10mL并离心，使用雅培ARCHITECT i2000检测试剂对样本进行检测，采用化学发光免疫分析法测定血清TSH、FT4及TPO-Ab水平，批内及批间差分别低于：TSH:1.60%，3.59%；FT:41.90%，4.01%；TPO-Ab均为10%。甲状腺功能参考值范围采用本课题组在2012年建立的雅培试剂妊娠早期参考值范围[7]：TSH:0.03～3.60IU/mL, FT4:11.49～18.84pmol/L。TPO-Ab水平≥5.61 IU/mL定义为TPO-Ab阳性。TSH和FT4水平均在正常参考值范围内为甲状腺功能正常，TSH升高且FT4水平在正常参考值范围定义为SCH。

1.3 妊娠期糖尿病

GDM定义为妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病[8]，其诊断标准为75gOGTT试验。在妊娠24～28周时，若孕妇空腹血糖≥4.4 mmol/L均进行75gOGTT诊断试验。空腹8h后，抽取静脉血分别检测空腹、口服75g葡萄糖后1h和2h血糖水平，检测方法为己糖激酶法，批内和批间差异分别低于5%和10%。GDM诊断标准参考2011年美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)制定的最新标准[8]：空腹及服糖后1h、2h的血糖值分别为5.1mmol/L、10.0 mmol/L及8.5 mmol/L，任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.2软件进行统计学分析，Pearson’sχ2检验和Studentt/ANOVA检验分别用来进行计数资料和计量资料的比较，当为非正态分布资料时使用非参数Wilcoxon秩和检验对两组进行比较。二元Logistic回归用于评估SCH和TPO-Ab与GDM的关系，以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇临床资料

同时对1 202例孕妇血清进行TSH、FT4及TPO-Ab水平检测，其中1 093例(90.9%)TSH水平在正常范围内，为甲状腺功能正常组；109例(9.1%)TSH水平高于3.60 IU/mL且FT4水平在正常范围内为SCH组；1 063例(88.4%)TPO-Ab水平低于5.61 IU/mL为TPO-Ab阴性组；高于5.61IU/mL的139例(11.6%)则为TPO-Ab阳性组。SCH组与甲状腺功能正常组及TPO-Ab阳性组与TPO-Ab阴性组分别进行比较，两两之间在母亲年龄、身高、体重、身体质量指数(body weight index，BMI)及GDM的发生率上差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 甲状腺过氧化物酶抗体与妊娠期糖尿病相关性

SCH组、甲状腺功能正常组、TPO-Ab阳性组及TPO-Ab阴性组中，GDM的发生率分别为22.02%，17.29%，15.11% 和18.06%，且SCH组与甲状腺功能正常组之间及TPO-Ab阳性组与TPO-Ab阴性组之间在GDM的发生率上差异无统计学意义(χ2值分别为1.5186、0.7358，均P>0.05)，见附图。

为进一步分析血液中TSH和/或TPO-Ab循环水平是否增加GDM的发生风险，引入Logistic回归模型。当调整母亲年龄、BMI后，仅TSH水平升高(OR=1.166, 95%CI:0.666～2.043)或仅TPO-Ab阳性(OR=0.617, 95%CI:0.344～1.108)均未增加GDM的发生风险，且TSH水平升高合并TPO-Ab阳性(OR=2.030 ,95%CI:0.825～4.995)同样未增加GDM的发生风险，见表2。

附图 各组GDM的发生率

Fig. The incidence of GDM of different groups

表2 TSH及TPO-Ab水平与GDM的关系[n(%)]

Table 2 Associations among TSH level,TPO-Ab and GDM[n(%)]

3 讨论

3.1 妊娠期糖尿病与甲状腺功能异常

本研究得出在妊娠早期GDM高危人群中，SCH和/或TPO-Ab阳性均未增加GDM发生风险的结论。SCH组与甲状腺功能正常组(P=0.2359)之间及TPO-Ab阳性组与TPO-Ab阴性组(P=0.4782)之间在GDM的发生率上差异无统计学意义;其次，当调整母亲年龄及BMI(对SCH及GDM的发生均可造成影响)后，仅TSH水平升高(P=0.5915)或仅TPO-Ab阳性(P=0.1061)均未增加GDM的发生风险，且TSH水平升高合并TPO-Ab阳性(P=0.1232)同样未增加GDM的发生风险。

3.2 妊娠期糖尿病与甲状腺功能异常的关系

有研究支持SCH和/或TPO-Ab阳性不增加GDM发生风险的结论。在一项纳入600例妊娠妇女的队列中，TPO-Ab阳性组中GDM的发生率为8.1%，TPO-Ab阴性组GDM的发生率为6.8%，两组差异无统计学意义[9]。Cleary-Goldman 等[10]对10 000例妊娠妇女进行研究发现，SCH与GDM的发生无相关性。Männistö 等[3]的前瞻性研究同样支持本结论，发现甲状腺功能异常且TPO-Ab阳性不增加GDM的发生风险。同样，其他研究也发现甲减对GDM的发生并未产生影响[11]。

相反，早期也有研究支持SCH和/或TPO-Ab阳性增加GDM发生风险的结论。如甲状腺抗体阳性且患产后甲状腺炎的妇女可出现糖耐量受损，导致空腹胰岛素水平升高。患有Ⅰ型糖尿病且TPO-Ab阳性妊娠妇女在妊娠中、晚期，糖化血红蛋白及对胰岛素的需求均升高，提示胰岛素抵抗或不足。在一项近25 000例妊娠妇女的大型队列中[2]，发现随TSH水平的升高，GDM的发生率也随之升高，支持SCH与GDM的发生具有相关性的结论。由于各研究分布于世界各地，种族、地域、遗传及环境等因素的不同有望解释各研究结论的不一致性。

本研究的优势在于排除了妊娠前患甲状腺疾病、糖尿病及高血压的患者，还排除了多胎妊娠，以上均被认为是GDM的独立预测因素[9]。此外，纳入对象均为中国汉族妇女，且均居住在碘充足地区。由于血清甲状腺功能指标在不同种族或地区存在差异，本研究采用本课题组2012年制定的妊娠期特异甲状腺功能参考值范围[7]，有利于对甲状腺激素水平的正确解释及甲状腺疾病的准确分类。

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[专业责任编辑：李雪兰]

Relationship between subclinical hypothyroidism or thyroid peroxidase antibody and gestational diabetes mellitus

YANG Shuai, TAO Jun, FAN Jian-xia, QIAN Wei, XU Shi-jun, SHI Hao-fan

(DepartmentofObstetricsandGynecology,InternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China)

Objective To estimate if there is relationship between subclinical hypothyroidism (SCH) or thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab) positivity and gestational diabetes mellitus (GDM) in pregnant women at high risk of diabetes. Methods Maternal serum samples in the first trimester of pregnancy were tested for thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4), TPO-Ab, fasting, 1h and 2h glucose from women whose fasting plasma glucose≥4.4 mmol/L. Pearson’sχ2test and Studentt/ANOVA test were performed to estimate univariate associations of categorical variables and continuous ones, respectively. Binary logistic regression analysis was also incorporated to assess the relationship among SCH, TPO-Ab and GDM. Results Neither the solitary elevation of TSH in TPO-Ab (-) subjects (OR=1.166, 95%CI: 0.666-2.043) or TPO-Ab (+) in euthyroid women (OR=0.617,95%CI:0.344-1.108) nor a combination of elevated TSH and TPO-Ab (+) (OR=2.030,95%CI: 0.825-4.995) was associated with an increased risk of GDM during early pregnancy after adjustment for confounders. Conclusion SCH and/or TPO-Ab positivity in early pregnancy may not detrimentally affect gestational diabetes in pregnant women at high risk of GDM.

subclinical hypothyroidism (SCH); thyroid peroxidase antibody (TPO-Ab); gestational diabetes mellitus (GDM); correlation

2014-10-07

上海市科委医学引导类资助项目(No.134119a1100)

杨 帅(1988-)，女，在读硕士研究生，主要从事产科内分泌的研究。

范建霞，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.014

R714.2

A

1673-5293(2015)01-0035-03